[发明专利]一种依普菌素透皮剂及制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明是涉及依普菌素透皮剂剂型的技术领域,更具体涉及一种依普菌素透皮剂,同时还涉及一种依普菌素透皮剂的制备方法。还涉及一种依普菌素透皮剂的用途，主要适用于治疗牦牛的各种胃肠道线虫病以及体外的虱、螨、蝇等各种外寄生虫病。

背景技术

牦牛体内在冬季有个明显的幼虫高潮，在春季有一个明显的成虫高潮。由于在春季成虫的大量繁殖，带来的对营养的大量夺取、对肠道的机械堵塞、寄生虫代谢产物的毒害作用以及幼虫移行造成的虫道等问题，是造成幼年牦牛春乏死亡的主要原因。针对牦牛胃肠道寄生虫的驱虫药有很多，但绝大部分都是通过口服和注射给药的，口服和注射给药的方法对不温顺的牦牛就难以施行。口服和注射给药存在肝脏首过效应，血药浓度不稳定、持续时间短等，口服给药还常引起腹泻等。同时很多药都需要很长的休药期，对在产奶期的牦牛使用，会使奶中药物含量升高，奶品质下降。

依普菌素是最新的阿维菌素类驱虫药，由阿维菌素4″端引入乙酰胺基而成。和其他阿维菌素类药物一样，依普菌素对绝大多数线虫和节肢昆虫有效。依普菌素属于大环内酯类抗寄生虫药，对线虫及节肢动物有驱杀作用，其驱杀原理在于增加虫体的抑制性递质γ-氨基丁酸〔GABA）的释放，以及打开谷氨酸控制的Cl离子通道，增强神经膜对Cl的通透性，从而阻断神经信号的传递，最终神经麻痹，使肌肉细胞失去收缩能力，而导致虫体死亡。但与其他阿维菌素类药物显著不同的是依普菌素的奶/血分配系数低，在牛奶中残留量低，应用于产奶奶牛不需休药期。

发明内容

本发明的目的是在于提供了一种依普菌素透皮剂,配方合理,使用方便,能持续驱虫，且不需要休药期。主要优点：（1）涂抹在牦牛颈背部，以相对缓慢的速度进入机体，对牦牛的刺激小，毒性和副作用小；（2）血药浓度相对稳定，药效的持续时间长；（3）可以避免肝脏首过效应，进入机体的药物的利用率相对高；（4）给药方便，给药次数少，危险性低，对牦牛简单易行；（5）在血液和奶中的残留量较低。效果：对线虫和体外寄生虫的驱除率达到90%以上，与已有的注射剂的驱虫效果相当，在牛奶中的残留量最高为3.75ng·ml^-1，远低于欧盟和美国规定的依普菌素在牛奶中的最高残留限量（40ng·ml^-1），所以在牦牛产奶期使用该药，不会影响牛奶的品质。

本发明的另一个目的是在于提供了一种依普菌素透皮剂的制备方法,方法易行,操作简便,能很好的模拟真实情况，与真实情况的关联性强，可以控制环境，可重复性强，成功筛选出依普菌素透皮剂处方，并能对处方进行了进一步优化。

本发明的再一个目的是在于提供了一种依普菌素透皮剂在制备治疗或预防牦牛胃肠道线虫药物中的应用。与传统的口服剂和注射剂相比，本发明研制的透皮剂无肝脏首过效应、血药浓度恒定持久、毒副作用小、使用方便，更适合家畜的驱虫；不休要休药期，在牦牛任何生长期使用都不会影响肉和奶的品质。本发明制得的透皮剂与已有的注射剂在驱虫效果上同样高效，而且透皮剂的驱虫效果可能会更持久。

为了实现上述的目的，本发明采用以下技术措施：

一种依普菌素透皮剂,它由以下重量份的原料组成：

一种依普菌素透皮剂,它由以下重量份的原料组成（优选范围）：

一种依普菌素透皮剂,它由以下重量份的原料组成（较好范围）：

一种依普菌素透皮剂,它由以下重量份的原料组成（最佳范围）：

一种依普菌素透皮剂,它由以下重量份的原料组成（最佳值）：

一种依普菌素透皮剂的制备方法,其步骤是：

第一步：样品配制每种透皮促进剂设五个水平，根据L₂₅（5⁶）前四列配制25个试验样品，第一列为氮酮（a）、第二列为油酸（b）、第三列为丙二醇（c）、第四列为二甲基亚砜（d），每个样品中加0.1克依普菌素,加95%的医用酒精配成5mL的样品，混合均匀。

第二步：作体外透皮试验，将昆明小白鼠的皮肤固定在YB-P6智能透皮试验仪的扩散池与接受池之间，皮肤内层面向接受池。在接受池中充满乙腈作接受液（排除里面的气泡，使接受液与皮肤紧密接触），然后将依普菌素透皮剂配方样品充满整个扩散池。接受液温度维持29－31℃，电磁搅拌器转速维持在600r/min。分别在第1、2、4、6、8、10小时取0.5mL接收液，同时用乙腈将接受池补满。