[发明专利]维拉佐酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药领域，尤其涉及一种新的维拉佐酮的制备方法。

背景技术

维拉佐酮(英文名Vilazodone又名：EMD68843)；化学名为5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基}苯并呋喃-2-甲酰胺。它是由德国默克公司开发的一种新型抗抑郁症药物。英国葛兰素史克公司获得了该新药的市场销售权，并于2011年1月获得了FDA的批准通过。维拉佐酮的结构式如下：

抑郁症是一种常见的精神疾病，其主要症状表现为情绪低落、食欲不振、睡眠障碍、甚至企图自杀等，临床上呈慢性、反复性发作。据世界卫生组织2009公布的年度报告中显示：抑郁症目前已位居世界十大疾病中的第四位，预计到2020年，将跃至第二位。

维拉佐酮作为新一代的抗抑郁症药物，是一种结合了5-HT再摄取抑制(SSRI)和5-HT1A受体拮抗双重作用的新型抗抑郁症药物。相比较于现有的抗抑郁症药物，维拉佐酮被认为是一种有效抑制抑郁症的药物。

有关维拉佐酮的制备方法报道相对较少，默克公司(Merck)报道的方法是：采用5-硝基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯为原料，经过硝基还原、二(2-氯乙基)胺盐酸盐环合、与5-氰基-3-(4-氯丁基)吲哚反应、水解、酰胺化得到J.Med.Chem.2004，47.4684-4692。但是，该方法总收率仅为3.4％，不适应于工业化生产。

文献Journal of Medicinal Chemistry,2004,第47卷,第19期,4690.报道的方法包括：

a.将5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基}苯并呋喃-2-羧酸乙酯和KOH，加入到含甲醇的反应瓶中，加热回流3h，旋蒸蒸干，残留物用水溶解后，用1N HCl调pH至中性，过滤，所得固体干燥后，即为5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基}苯并呋喃-2-羧酸的四水合物，收率80%；

b.将5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基}苯并呋喃-2-羧酸和2-氯-1-甲基吡啶碘化物，用NMP(N-甲基吡咯烷酮)溶解后，通入NH₃，逐滴滴加N,N-二异丙基乙基胺，温度升高至41℃，15分钟后降至室温。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯充分提取后，干燥，得到5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基}苯并呋喃-2-甲酰胺，即为维拉佐酮，收率72%。

中国专利CN102180868报道的方法包括：

a.将5-{4-[4-(5-溴-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基}苯并呋喃-2-羧酸乙酯、80%水合肼、Amberlyst A26强碱性树脂、乙二醇混合，剧烈搅拌，加热回流2h，减压蒸馏除去溶剂与剩余的水合肼。再将反应瓶慢慢升温至130℃，继续反应2h，降温至室温。加入水和乙酸乙酯洗涤。过滤除去树脂，有机层干燥、过滤、减压蒸馏除去溶剂。粗产物用无水乙醇重结晶，得到5-{4-[4-(5-溴-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基}苯并呋喃-2-羧酸，收率72.1%；

b.将5-{4-[4-(5-溴-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基}苯并呋喃-2-羧酸、氰化亚铜、N-甲基吡咯烷酮的混合物置于200W的微波反应釜内反应40分钟，然后将反应物冷却至室温，采用冰水稀释，过滤，所得固体用氨水洗涤，所得固体用氯仿提取，再用异丙醇重结晶得到5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基}苯并呋喃-2-羧酸，收率71.4%；

c.将5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基}苯并呋喃-2-羧酸、2-氯-1-甲基吡啶碘化物、N-甲基吡咯烷酮混合物置于一个封闭管中。通入氨气，将N,N-二异丙基乙基胺慢慢滴加入反应液中，温度升高至50℃后慢慢降至室温，反应液倒入水中后，用乙酸乙酯进行萃取、用无水硫酸钠干燥、减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基}苯并呋喃-2-甲酰胺的游离态，收率62.4%。

在上述两种方法所提及的制备5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基}苯并呋喃-2-甲酰胺的方法中，均要两步或以上操作，且操作繁琐，收率低。

本领域需要一种步骤较少、操作简便且收率较高并适合规模化商业制备的5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基}苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法。

发明内容

本发明旨在提供一种新的维拉佐酮的制备方法。