[发明专利]一种治疗实体肿瘤的坦度替尼的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及医药化合物的合成工艺，是一种治疗实体肿瘤的坦度替尼的合成新工艺，属于创新药物制备和工艺的技术领域。

背景技术

近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发展使发生肿瘤的本质正在逐步阐明，大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程，抗肿瘤药物的研发已进入崭新的时代。酪氨酸激酶是最常见的生长因子受体，通过阻断酪氨酸激酶可破坏肿瘤细胞的信号传递，从而达到抗肿瘤的目的。受体酪氨酸激酶抑制剂包括单靶点酪氨酸激酶抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂。常规靶向治疗试图通过单靶点药物阻断某个受体来阻断肿瘤细胞所有信号转导，疗效可能不够客观，也有可能引起耐药。近年有关多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂的研究非常活跃，为肿瘤治疗开启了希望之门。

N-(4-isopropoxyphenyl)-4-(6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide，4-（6-甲氧基-7-（3-哌啶-1基丙氧基）喹唑啉-4-基）- N-(4-异丙基苯基)-哌嗪-1-甲酰胺 （坦度替尼，Tandutinib）是Millennium制药公司研制开发的一种新型口服小分子多靶点受体表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，属于一种合成的哌喹唑啉类化合物，主要治疗急性骨髓系白血病并尝试用于其它多种实体肿瘤的靶向治疗。坦度替尼对受体酪氨酸激酶有抑制作用，包括FMS样酪氨酸激酶－3 ( FLT－3) 、PDGFR 和干细胞因子受体( c－KitR) 。坦度替尼抑制FLT－3 的磷酸化。各个阶段的临床研究表明，坦度替尼对白血病患者具有很好的抗癌活性，为治疗、改善患者生活质量，延长生存时间带来了希望。

目前坦度替尼的技术主要采用美国Millenium制药公司的专利WO2010/59239(A2)公开的制备方法：以3-甲氧基-4-羟基苯甲酸为原料，经过双苄基保护、硝化、还原、环化、氯化和哌嗪取代、解除苄基保护、醚化、哌啶取代、解除Boc保护、引入苯胺等步骤得到坦度替尼。这个路线经过11步反应，包含多个保护和解保护的过程，路线冗长、操作繁琐，完全不适合工业化生产。一个改进的方法是以3-甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯为原料，经过醚化、硝化、取代、还原、环化、氯化和取代等步骤得到坦度替尼。但此方法还是有如下问题：（1）醚化反应需要很长时间，能耗高；（2）硝化反应需要长达1天的反应时间；（3）哌啶取代反应需要比较长的时间，且产物需要硅胶柱层析以去除杂质，否则杂质可能毒化昂贵的二氧化铂催化剂；（4）采用昂贵的二氧化铂作催化剂，成本高；（5）氯化反应得到的粗品纯度低，需要硅胶柱层析提纯；（6）取代反应得到很多副产物，产物的提纯需要柱层析。这样的工艺依然不适合工业化。

发明内容

本发明需要解决的技术问题在于提供一种4-（6-甲氧基-7-（3-哌啶-1基丙氧基）喹唑啉-4-基）- N-(4-异丙基苯基)-哌嗪-1-甲酰胺的合成新工艺，以解决现有技术中的缺陷。

 本发明提供了一种生产4-（6-甲氧基-7-（3-哌啶-1基丙氧基）喹唑啉-4-基）- N-(4-异丙基苯基)-哌嗪-1-甲酰胺的新工艺，该工艺方法包括如下步骤：

①      以3-甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯1为原料，和1，3-二溴丙烷反应转化为醚化合物2

②     化合物2在混酸中硝化得到化合物3；

③     硝基化合物与哌啶反应得到化合物4，粗产物通过硅胶、硅藻土和活性炭的混合物过滤提纯，以去除可能毒化钯碳催化剂的杂质；

④     化合物4催化氢化得到胺基化合物5；

⑤     化合物5与原甲酸三甲酯、或者原甲酸三乙酯/乙酸铵反应得到高收率的化合物6；

⑥     化合物6与二氯亚砜、或者草酰氯、或者三氯氧磷反应得到化合物7；

⑦     在极性溶剂中化合物7和10反应得到坦度替尼粗品；

⑧     中间体10由取代苯胺9和三光气、哌嗪反应得到；

⑨     粗品8通过重结晶提纯，得到纯度超过99.8%的纯品坦度替尼。

 步骤①中，反应的溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲基甲酰胺；反应的烷基化原料为1，3-二溴丙烷或者1，3-二氯丙烷。

步骤②中，浓硝酸、浓硫酸和醋酸溶剂的比例为1：1：10以及反应温度控制在50-60度。