[发明专利]一锅法制备头孢替坦酸的新工艺

说明书

技术领域

本发明涉及头孢替坦酸的制备方法，属于抗生素领域。

背景技术

头孢替坦酸(Cefotetan)，化学名为(6R，7S)-7-[[4-(1-氨基-3-羟基-1，3-二氧代丙烷-2-基亚基)1，3-二硫杂环丁烷-2-甲酰]氨基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，是由日本藤泽公司研制，于八十年代末首先在日本上市，阿斯特拉公司取得了该品在除日本以外的上市销售权。头孢替坦属于β-内酰胺类广谱抗生素，具有第三代头孢菌素类抗菌谱广的特性，对β-内酰胺酶稳定，对革兰阴性杆菌特别是肠杆菌科细菌有强大的抗菌活性，对革兰阳性金黄色葡萄球菌作用不及一代与二代头孢菌素，临床主要用于呼吸道，肺部感染，腹部感染，尿路感染，妇科感染及中耳炎等。

关于头孢替坦酸的合成，有如下报道：

WO2007/122628和CN102250125中报道的合成路线如下：

以7-MAC，氯乙酰氯和异噻唑三钠盐为原料四步合成头孢替坦酸，每步中间体都分离纯化，使用三氯化铝增加了废物处理的难度，工业化难度大，生产周期较长，收率偏低，产品质量不符合JP16的质量要求。

CN101050219报道的合成路线如下：

以7-MAC，溴乙酰溴和异噻唑三钠盐为原料合成头孢替坦酸，该路线每步中间体都分离纯化，使用溴乙酰溴代替氯乙酰氯，使反应进行得更彻底，使用三氟乙酸代替三氯化铝，增加了原料成本，工业化难度较大，生产周期较长，收率偏低，产品质量不符合JP16的质量要求。

综上所述，本发明人集合两条路线的优点开发出一条原料易得、简单易行、条件温和、适应大生产需要的一锅法制备头孢替坦酸工艺，用该工艺生产出来的头孢替坦酸质量完全符合JP16版和USP34版的质量要求。

发明内容：

基于上述原因，我们通过长期的研究和市场调研发现了一条非常经济、适合工业化生产合成头孢替坦酸的一锅法工艺。该工艺以市售的7-MAC，溴乙酰溴和异噻唑三钠盐为主要原料，经溴乙酰化，脱二苯酯保护，对接，重排后精制得到头孢替坦酸，中间体不分离提纯，质量完全符合JP16版和USP34版质量标准。

本发明反应路线如下：

如上所述的溴乙酰化反应中反应温度为-30～20℃，优选-10～10℃；所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺、吡啶及吡啶衍生物、三甲胺、二甲胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、哌啶及哌啶衍生物等有机或无机碱中的一种或两种。

如上所述的脱二苯酯保护反应中所用的催化剂为苯甲醚；反应温度为-70～-10℃，优选-50～-20℃；成盐所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱的一种或两种。

如上所述的对接反应中反应温度为-20～40℃，优选-10～20℃。

如上所述的重排反应中反应温度为-20～40℃，优选-10～20℃；重结晶所用有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、石油醚、正己烷、环己烷、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等有机溶剂中的一种或两种；重排反应pH值控制范围为7.0～8.5，优选7.5～8.0。

如上所述的精制反应中所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、石油醚、正己烷、环己烷、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等有机溶剂中的一种或两种；反应温度为-20～40℃，优选0～20℃。

具体实施方式

实施例1