[发明专利]一种无定型的舒尼替尼与PVP的组合物

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及无定型的舒尼替尼单体与PVP组合物的制备方法。

背景技术

舒尼替尼，英文名为sunitinib，化学名为N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(Z)-5-氟-2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基亚甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，2006年以苹果酸盐的形式在美国上市，2008年在中国上市，是目前已知的作用靶点最多的抗肿瘤药物，用于治疗转移性肾细胞癌和不能耐受或伊马替尼治疗失败的转移性胃肠道间质瘤。

舒尼替尼具有多晶型现象，专利申请CN102197034中公开了舒尼替尼的结晶形式Ⅱ和Ⅲ，以及由这两种结晶形式制备其盐、溶剂化物和组合物的用途。

美国专利申请US20100310668公开了以无定型或部分无定型舒尼替尼单体或其盐作为活性成分的药用组合物。并具体公开了舒尼替尼苹果酸盐在辅料PVP中呈现无定型状态的无定型X射线衍射谱图。

专利申请WO2010039798公开了无定型舒尼替尼苹果酸盐和辅料的组合物的制备方法。其中辅料可以为PVP、环糊精、纤维素、麦芽糖、海藻糖、硬脂酸、半乳糖、甘露醇、蔗糖、聚乙二醇、果糖、已六醇、聚乙烯、羟丙甲纤维素等。

由于无定型药物一般较晶体形式的药物具有更好的溶解度和生物利用度， 而美国专利申请US20100310668仅提供了制备无定型或部分无定型舒尼替尼盐与PVP组合物的方法，并未具体说明如何制得无定型舒尼替尼单体和PVP组合物的方法。因此，有必要开发无定型舒尼替尼单体和PVP的组合物用于制剂的生产。

发明内容

本发明提供了一种无定型的舒尼替尼单体与PVP组合物的制备方法，并进一步将无定型的舒尼替尼单体与PVP组合物制成了片剂和胶囊剂，使得药物便于服用，提高了药物的生物利用度，能更有效的发挥治疗作用。

PVP为聚乙烯吡咯烷酮，本发明中PVP为PVPK30，PVPK30（医药级）是药用合成新辅料之一，可用作片剂、颗粒的粘结剂、注射剂的助溶剂和稳定剂、胶囊剂的助流剂、液体制剂及着色剂的分散剂、酶及热敏药物的稳定剂、难溶药物的共沉淀剂、眼药的去毒剂及润滑剂和包衣成膜剂等，采用PVP为辅料的药物已有上百种。医药级PVPK30已获得中华人民共和国国家医药管理部门的批准。

本发明提供了一种制备无定型的舒尼替尼单体与PVP组合物的方法。

所述PVP与舒尼替尼单体的质量比为0.01~10:1。

优选舒尼替尼单体与PVP的质量比为1:1~2。

本发明提供的方法一方面是使舒尼替尼单体与PVP溶于氯代烃类溶剂和醇类溶剂。

所述氯代烃类溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，1,2二氯乙烯。

所述醇类溶剂为C₁-C₆的烷醇。

氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。

醇类溶剂优选甲醇，乙醇。

所述氯代烃类溶剂与舒尼替尼单体的体积比为5~100:1

氯代烃类溶剂与舒尼替尼单体的体积比优选20~40：1。

所述醇类溶剂与舒尼替尼单体的体积比为0.1~50：1.

醇类溶剂与舒尼替尼单体的体积比优选2~4：1。

另一方面是需加热使其溶解至溶清。

优选加热至溶清的温度为38℃~42℃。

再一方面是需除去溶剂以使舒尼替尼在PVP中呈现无定型状态。

优选除去溶剂的方法为喷雾干燥。

本发明将无定型的舒尼替尼与PVP组合物制备成片剂和胶囊剂。片剂和胶囊剂中的辅料为交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、淀粉、乳糖组成，操作中可根据不同规格调整辅料用量。

对于本发明所提供的无定型组合物所制得的胶囊剂，按照中国药典2010版溶出度试验规定，采用篮法，得到体外溶出测定结果，结果表明符合溶出率标准的胶囊剂规格与含药量对应关系为：胶囊重158mg-含药0.025g、胶囊重207mg-含药0.15g、胶囊重97mg-含药0.05g、胶囊重80mg-含药0.025g、胶囊重129mg-含药0.075g、胶囊重146mg-含药0.075g。