[发明专利]一种乌苯美司重结晶的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种乌苯美司重结晶的方法。 

背景技术

乌苯美司是从链霉菌属(Streptomycesofivorecticuli)的培养液中分离所得的化合物，可竞争性地抑制氨肽酶B(aminopeptidaseN/CD13)及亮氨酸肽酶(Leucineamino-Peptidase)。乌苯美司能够增强T细胞的功能，使NK细胞的杀伤活力增强，且可使集落刺激因子合成增加而刺激骨髓细胞的再生及分化。本品能干扰肿瘤细胞的代谢，抑制肿瘤细胞增生，使肿瘤细胞凋亡，并激活人体细胞免疫功能，刺激细胞因子的生成和分泌，促进抗肿瘤效应细胞的产生和增殖，用于抗癌化疗、放疗的辅助治疗，老年性免疫功能缺陷等。可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及造血干细胞移植后，以及其它实体瘤患者。 

现有的工艺中乌苯美司粗品重结晶工艺是将乌苯美司粗品溶于稀盐酸(pH约等于0)中，再向乌苯美司的盐酸盐水溶液中滴加碱溶液调节pH，使乌苯美司析出。该方法在体系pH在2.5左右时，物料会产生瞬间结块的现象，结块会导致搅拌器无法运转，使生产无法继续，同时也容易损坏搅拌器电机，此时需加入大量的纯化水将结块重新溶解，才能继续生产，这样就会降低收率。 

发明内容

本发明要解决的技术问题是：防止乌苯美司粗品在重结晶过程中物料瞬间结块的现象。 

本发明提供了一种乌苯美司的重结晶方法，搅拌下将乌苯美司盐酸盐溶液和碱溶液同时滴加至重结晶容器中，控制滴加速度使体系的pH值保持在3-6之间，滴加完成后，析晶过滤得到乌苯美司精制品。 

优选的，滴加和析晶过程中重结晶容器内反应液温度控制在0-4℃。 

优选的，滴加完成后调整反应体系pH值至5-6，再进行析晶。 

所述乌苯美司盐酸盐溶液可以通过如下途径制备：将乌苯美司与一定量的纯化水相混合，搅拌下滴加盐酸至粗品溶解，优选的所滴加的盐酸浓度为15-20%，过滤后的滤液即为乌苯美司盐酸盐溶液。所述乌苯美司盐酸盐溶液中，优选的乌苯美司盐酸盐的质量分数在10-30%间，pH在1-2之间。 

所述碱溶液可以是不与盐酸反应产生气体的、也不与乌苯美司发生化学反应的任意碱性物质溶液，所述碱性物质的浓度是适宜的，以防止滴加过程中放热过多导致温度过高。所述碱溶液优选氨水或氢氧化钠水溶液。 

具体实施方式

实施例1 

在三口烧瓶中加入1000ml纯化水，开启搅拌，加入乌本美司粗 品350g，加热至60±2℃，滴加盐酸(18.5%)至粗品溶解，过滤，得到乌苯美司盐酸溶液。 

另取三口烧瓶加入2000ml纯化水，开启搅拌，冰水浴控制体系温度在0℃左右，同时滴加乌苯美司盐酸溶液和氨水（4%），控制两种溶液的滴加速度，使反应体系的pH值保持在3-4左右。待酸液滴加完毕后，用氨水（1%）微调pH=5-6，析晶24h后进行过滤。 

滤饼用少量纯化水洗涤，抽滤至无水滴，40℃减压干燥至恒重，产品经检测纯度为99.7%，总收率89.5%。 

实施例2 

在三口烧瓶中加入1000ml纯化水，开启搅拌，加入乌本美司粗品350g，加热至60±2℃，滴加盐酸(18.5%)至粗品溶解，过滤，得到乌苯美司盐酸溶液。 

另取三口烧瓶加入2000ml纯化水，开启搅拌，冰水浴控制体系温度在2℃左右，同时滴加乌苯美司盐酸溶液和氨水（5%），控制两种溶液的滴加速度，使反应体系的pH值保持在4-5左右。待酸液滴加完毕后，用氨水（1%）微调pH=5-6，析晶24h后进行过滤。 

滤饼用少量纯化水洗涤，抽滤至无水滴，40℃减压干燥至恒重，产品经检测纯度为100.2%，总收率90.3%。 

实施例3 

在三口烧瓶中加入1000ml纯化水，开启搅拌，加入乌本美司粗 品350g，加热至60±2℃，滴加盐酸(18.5%)至粗品溶解，过滤，得到乌苯美司盐酸溶液。 

另取三口烧瓶加入2000ml纯化水，开启搅拌，冰水浴控制体系温度在3℃左右，同时滴加乌苯美司盐酸溶液和氨水（8%），控制两种溶液的滴加速度，使反应体系的pH值保持在3-4左右。待酸液滴加完毕后，用氨水（1%）微调pH=5-6，析晶24h后进行过滤。 

滤饼用少量纯化水洗涤，抽滤至无水滴，40℃减压干燥至恒重，产品经检测纯度为99.6%，总收率91.1%。 

对比例1-3