[发明专利]5‑(5‑溴‑2‑甲基苯基)‑1‑(4‑氟苯基)戊烷‑1,4‑二酮及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及式I化合物5-(5-溴-2-甲基苯基)-1-(4-氟苯基)戊烷-1,4-二酮及其制备方法和应用，特别是涉及该式I化合物作为中间体用于制备抗II型糖尿病药物Canagliflozin的中间体式X化合物。

背景技术

强生研发的Canagliflozin属于选择性II型钠-葡萄糖转运子(SGLT-2)抑制剂，美国食品药品监督管理局(FDA)的一个顾问小组建议FDA批准该糖尿病新药Canagliflozin，其有望成为美国批准的第一个SGLT2抑制剂糖尿病药物，结构式如下：

从上述结构可以看出，Canagliflozin主要由芳环侧链X与D-葡萄糖偶联而得，其中芳环侧链X的结构如下：

目前，关于芳环侧链X的制备方法主要有：1)日本田边制药株式会社在专利WO2005012326A1(同族专利CN1829729A)中公开了从对氟苯硼酸和2-甲基-5-溴苯甲酸出发，经过偶联、还原等步骤制得式X化合物的合成路线，反应式如下：

2)詹森药业有限公司在专利WO2010043682A2(同族专利CN102264714A)中公开了起始原料从对氟溴苯出发，制得的格式试剂与2-溴噻吩偶联，随后与上述路线1)采用相同方式制得式X化合物的路线，反应式如下：

3)上海特化医药有限公司在专利CN102115468A中公开了条全新的路线，其以构建噻吩环为出发点，经过两步即合成式X化合物，反应式如下。但由于该方法原料制备较复杂，步骤繁琐，不适宜工业化。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种式I化合物5-(5-溴-2-甲基苯基)-1-(4-氟苯基)戊烷-1,4-二酮及其制备方法，和该式I化合物作为中间体用于制备抗II型糖尿病药物Canagliflozin的关键中间体式X化合物。本发明方法所需原料及试剂价格相对便宜，成本低廉，操作简捷安全，收率良好，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。

所述的式I化合物5-(5-溴-2-甲基苯基)-1-(4-氟苯基)戊烷-1,4-二酮，其结构式如下：

式I化合物的制备方法，包括以下步骤：以1-(4-氟苯基)-2-烯-1-丙酮(式II)和3-(5-溴-2-甲基苯基)-2-羰基丙酸(式III)为起始原料，在催化剂和碱作用下即制得式I化合物。反应式如下：

上述方法中，所述的催化剂选自5-(2-羟乙基)-4-甲基-3-取代-噻唑嗡盐，结构式如下：

其中R为C₁-C₈的烷烃如甲基、乙基、正丙基、正丁基，或苄基等，X为卤素，优选为氯、溴或碘。催化剂的用量为式III用量的2％～50％mol，优选为8～20％mol。

所述的碱为C₁-C₁₀的有机碱，如三乙胺、二异丙基乙基胺、三乙烯二胺、四甲基乙二胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等。其用量为式III摩尔用量的0.5～15eq，优选1.0～3.0eq。

所述的反应溶剂选自：C₁-C₄的醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等，C₁-C₇的醚类如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯甲醚等，C₃-C₄的酮类如丙酮、丁酮等，乙基苯、甲苯、二甲苯，1,4－二氧六环、乙腈中的一种或多种的混合溶剂。

所述的反应温度为20～150oC，优选60～120oC。

以上述式I化合物为原料，在硫化试剂的存在下反应，制备Canagliflozin中间体X。反应式如下：

所述的硫试剂为劳氏试剂(Lawesson试剂)，其用量为式I摩尔量的0.9～2.0倍，优选1.0～1.3倍。

反应溶剂为苯或取代苯试剂，所述的取代苯如：甲苯、二甲苯、间三甲苯、三氟甲苯、硝基苯、卤代苯等。

反应温度为50～180℃，优选80～150℃。

具体实施方式