[发明专利]羊毛甾烷三萜类化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化合物领域，具体涉及从云南升麻（C yunnanensis）地上部分分离提取的羊毛甾烷三萜类化合物KY13和KY19，及其在制备抗肿瘤药物或在肿瘤个性化靶向医疗技术中的应用。

背景技术

肿瘤是一类严重威胁人类健康的致死性疾病，其发病机制尚未完全阐明，治疗效果亦不尽人意。目前常规用于肿瘤治疗的大部分药物，均是针对细胞增殖过程中DNA复制或细胞骨架的调控来设计的。这些药物在对快速增殖的肿瘤细胞进行杀伤的同时，对人体功能维持所需的正常增殖细胞（如骨髓干细胞等等）也有很大的毒性，导致接受治疗的病人机体正常功能严重受损，对于肿瘤的抵抗能力反而下降，难以取到很好的治疗效果。因此，利用分子靶向筛选技术，针对肿瘤细胞特异性基因突变产物，筛选可以抑制这些肿瘤特异突变分子活性或表达水平的小分子化合物，从而开发形成低毒、高效的靶向个性化治疗药物，已经成为肿瘤治疗药物研发的最新趋势。目前，进入临床应用的大部分靶向药物都是国外制药公司研发形成的，这些靶向治疗药物价格昂贵，给病人造成沉重的经济负担。开发具有自主知识产权的低毒、高效的靶向个性化治疗药物，也成为国内肿瘤转化医学研究者的重要方向。

升麻是我国著名的常用中药，地下根茎入药，其药用功效为清热解毒、升举阳气和发表透疹。民间主治头痛、牙痛、咽喉痛、麻疹及子宫脱垂等妇科疾病。在我国，升麻的药用价值早在《神农本草经》中就有记载，并被列为“上品”药材。在国内升麻属植物：绿升麻（Cimicifuga foetida）、兴安升麻（C dahurica）、大三叶升麻（C heracleifolia）的根茎均作为中药升麻载入《中华人民共和国药典》2005版。同属植物黑升麻（C racemosa），又称蛇根草，在欧美国家也有悠久的使用历史。在美国，黑升麻根茎的醇提物用来治疗绝经期妇女的潮热和其它症状已有一百多年的历史。在欧洲，黑升麻作为天然雌激素替代品，治疗妇产科疾病也已有50年的历史。近十年来美国黑升麻干燥根茎的醇提取物（含总三萜皂苷成分32.5％）作为缓解更年期综合症的植物食品补充剂交易量达每年10亿美元左右，一直是十种最受欢迎的产品之一。在德国，黑升麻根茎的醇提物也被推荐来治疗经前综合症，经期腹痛和更年期综合症等症状。

云南升麻（Cimicifuga yunnanensis H）为多年生草本植物，根茎粗壮，带木质，外皮灰褐色，生有许多条根。茎高40-90厘米，下部疏被短柔毛，上部的毛较密。下部及中部的茎生为三回三出状羽状复叶；不裂或三深裂，边缘具有不规则的锯齿，两面均被短柔毛，侧生小叶斜卵形；茎上部叶为一回至二回三出复叶。总状花序长5-13厘米，通常不分枝，或有时在花序下部具1-3条分支（长3.5-7厘米）；退化雄蕊椭圆形或近圆形，长3.7-5毫米，宽3-4毫米，顶端截形。白色，近膜质，二浅裂；雄蕊长达8毫米，花药卵圆形，长0.6-1毫米；心皮3-5，密被灰色柔毛，具短柄。蓇葖倒卵形，连同1-4毫米的柄共长12-18毫米，宽3-5毫米，被贴伏的短柔毛；种子4-5粒，长约3毫米，背腹面被横向的鳞翅。7月开花，9月结果。主要分布于云南西北部丽江、香格里拉和德钦一带海拔2900-4100间的山地林边和草地。

升麻属植物的化学成分和药理活性研究一直是国际上的研究热点。对升麻中化学成分的研究主要集中在三萜及其苷类成份上，对其药理活性研究则以类雌激素、抗骨质疏松为主。

约有50%的人类肿瘤中的p53是突变的，而在另外50%的肿瘤中，虽然p53未突变，但与p53调控相关的途径常常是部分缺失的。所以，针对p53突变的癌症治疗策略成为现在癌症治疗研究的主要方向之一。同时在肿瘤细胞中对于突变的p53，在Ras基因表达的背景下，细胞往往会表现出癌化的潜能，因此寻找能针对突变p53和Ras作用的化合物将有很大的治疗肿瘤的潜能。 目前，针对突变p53的治疗方法主要是依靠在肿瘤细胞中重新激活野生型p53的表达或将突变p53恢复成野生型p53的办法，主要是多肽，小分子化合物等，这些化合物都是国外根据p53的结构设计发现的，本发明主要是从云南省特有的植物资源分离提取发现具有能作用于突变p53的化合物。

目前，针对突变p53的治疗方法主要是依靠在肿瘤细胞中重新激活野生型p53的表达或将突变p53恢复成野生型p53的办法。

发明内容