[发明专利]利福昔明抗直肠功能障碍制剂

说明书

本申请是国际申请日为2007年3月6日的国际申请PCT/US2007/005846进入中国、申请号为200780008270.5的题为“利福昔明抗直肠功能障碍制剂”的发明专利申请的分案申请。

相关申请

本申请要求2006年3月9日提交的序列号为60/781,144、标题为“利福昔明抗直肠功能障碍制剂”的美国临时专利申请和2006年4月11日提交的序列号为60/791,236、标题为“利福昔明抗直肠功能障碍制剂”的美国临时专利申请的权益，通过援引将它们都整体并入本文。

技术领域和背景技术

通常，包括肛裂、肛门溃疡和急性痔病的肛门病症为常见的肛管良性状况，其影响到所有年龄、种族和性别的个体。但是，这些状况可能给治疗带来问题，并且是不方便的，即使不需要忍受疼痛。患有肛裂或肛门溃疡的个体经常出现肛门疼痛和出血，这种疼痛在大肠运动期间和之后更加明显。

痔疮为特化的血管区，紧邻肛门粘膜下面。有症状的痔疮疾病通过痔疮组织的出血、血栓形成和/或脱垂表现出来。通常，在排便期间内部的痔疮组织膨胀进肛管，导致出血和疼痛。由于组织的增大，继而可出现进一步的出血和疼痛、脱垂和血栓形成。痔疮的血栓形成是导致出血和疼痛的另一个原因。

对这些肛门病症背后的原因了解甚少，但是这些状况可能与传染源和周围组织的感染有关，其中该组织已被污染。对于肛裂/肛门溃疡病例，促成该疾病的异常似乎为肛门内括约肌的迄今还未明确的问题。内括约肌为从直肠的内环肌层产生的特化不随意肌。从患有典型肛裂/肛门溃疡疾病的人群获得的肛内压测量结果表明了对各种刺激的过度压力反应。异常的肛内高压由内括约肌产生，导致肛裂或溃疡的不愈和相关疼痛。

已经设计了多种疗法来治疗这些肛门病症。典型的非手术疗法包括容积性轻泻剂和坐浴疗法。坐浴疗法是有帮助的，因为它们诱导了肛门括约肌机构的放松。参见，例如Shafik，“Role of warm-water bath in anorectal conditions：The thermosphincteric reflex，”J.Clin.Gastroenterol.，16：304-308，1993。

局部肛门疗法也被用在促进治愈、减轻疼痛和减小肿胀和炎症方面的努力中。已尝试过许多制剂，包括含有局部麻醉剂、皮质类固醇、收敛剂和其它药物的那些。但是，这些制剂中没有一种最终显示缩短了治愈时间或可靠地减轻了相关疼痛，并且其中一些疗法如Neosporin软膏是非常增敏的。另外，未发现抗生素在治疗这些疾病中有用。现有技术中亟需可用于缩短治愈时间、减轻疼痛和促进受累直肠和肛门组织愈合的组合物。

发明内容

本发明涉及治疗诸如肛裂、肛门溃疡、痔病、提肌痉挛、克罗恩病、peri和皮炎(peri and dermatitis)、直肠或肛裂、以及皮肤炎症的病症和疾病的组合物和方法，通过向受累区域或其附近局部应用该组合物进行。

本发明所描述的为新的利福昔明抗直肠功能紊乱制剂及其用途。

一方面，本发明提供了包含抗直肠功能紊乱剂和利福昔明的药物制剂。

在一个实施方案中，该抗直肠功能紊乱剂为一氧化氮调节剂。

在另一实施方案中，该抗直肠功能紊乱剂为b-阻断剂、硝酸酯、硬化剂、醋丁洛尔、阿普洛尔、氨氯地平、阿罗洛尔、阿替洛尔、巴尼地平、比帕里定、贝凡洛尔、布库洛尔、布非洛尔、丁呋洛尔、布尼洛尔、布拉洛尔、卡诺左洛、卡替洛尔、塞利洛尔、马来酸桂哌酯、地尔硫卓、依高地平、依泮洛尔、非洛地平、加洛帕米、伊莫拉明、茚诺洛尔、二硝酸异山梨酯、伊拉地平、利马前列素、甲吲洛尔、美托洛尔、吗多明、纳多洛尔、尼卡地平、尼可地尔、硝苯地平、硝苯洛尔、尼伐地平、尼普洛尔、硝酸甘油、氧烯洛尔、安心酮、奥扎格雷、喷布洛尔、季戊四醇四硝酸酯、吲哚洛尔、丙萘洛尔、普萘洛尔、雷诺嗪、司莫地尔、索他洛尔、特罗地林、噻吗洛尔、托利洛尔、磷酸三乙硝胺、维拉帕米、扎替雷定、nω-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)、N-单甲基-L-精氨酸(L-NMMA)、5-羟色氨(HT或血清素)受体拮抗剂、阿洛司琼、地尔硫卓、硝苯地平、维拉帕米、赤藓醇四硝酸酯、二硝酸异山梨酯、或季戊四醇四硝酸酯中的一种或多种。

在一个实施方案中，该一氧化氮调节剂在肛门疾病治疗条件下释放一氧化氮。

在另一实施方案中，该抗直肠功能紊乱剂占制剂重量的约0.1％至约10％。

在一个实施方案中，该抗直肠功能紊乱剂占制剂重量的约10％至约50％。

在一个实施方案中，利福昔明占制剂重量的约10％至约99％。