[发明专利]环吡酮及环吡酮胺在制备防治黑色素瘤的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地，涉及环吡酮（化学名：1-羟基-4-甲基-6-环己基-2（1H）-吡啶酮）及环吡酮胺（1-羟基-4-甲基-6-环己基-2（1H）-吡啶酮-2氨基乙醇盐）在预防和治疗黑色素瘤疾病方面的新用途，以及其在制备防治黑色素瘤的护肤品中的应用。

背景技术

黑色素瘤是一种恶性程度相当高的肿瘤，又称恶性黑瘤，大多原发于皮肤，也可起源于眼、鼻腔等处，早期可发生转移，转移部位多见肺、脑。黑色素瘤一直是西方人的常见病，随着我国人口疾病谱的变化，似有不断上升趋势，且有自身特点，如肢端皮肤和黏膜来源居多，而西方人以头颈、躯干皮肤为主。虽然手术切除肿瘤是治疗绝大多数黑色素瘤患者的首选方法，但是在某些患者，如外科高风险患者、老幼患者和自身虚弱的病人，手术治疗会给他们带来巨大的副作用，术后也会容易遗漏微小病灶或转移病灶（残余肿瘤细胞），因此，药物治疗或局部药物治疗可能为部分黑色素瘤患者提供一种更好的预防和治疗选择。或者，术后结合药物治疗或局部药物治疗等辅助疗法，则能够有效防止术后患者病情的转移和复发，减少患者体内癌细胞的数量，达到延长生存期、提高生活质量的治疗目的。因此，寻找高效低毒的抑制黑色素瘤的药物是目前药学研究的一个热点。

环吡酮胺是环吡酮（1-羟基-4-甲基-6-环己基-2（1H）-吡啶酮）与2-氨基乙醇的复盐，该复盐形式是为了增加水溶性而设计。目前均未见环吡酮或环吡酮胺用于预防或治疗黑色素瘤的报道。

发明内容

本发明目的是提供一种具有抗黑色素瘤活性高、毒副作用低的化合物环吡酮及环吡酮胺，单独用作抗黑色素瘤的药物和辅助药物，以及用于制备防治黑色素瘤的药物、预防黑色素瘤的化妆品（面霜、乳液和防晒霜等）的新用途。

本发明的上述目的是通过下述的技术方案加以实现的：

环吡酮（ciclopirox）及环吡酮胺（ciclopirox olamine）在制备防治黑色素瘤的药物中的应用。

如所述的应用，环吡酮及环吡酮胺用作为抗黑色素瘤的药物。

如所述的应用，环吡酮及环吡酮胺作为抗黑色素瘤的辅助药物。

本发明同时提供了环吡酮（ciclopirox）及环吡酮胺（ciclopirox olamine）在制备防治黑色素瘤的护肤品中的应用。

如所述的应用，所述的护肤品为面霜、乳液和防晒霜。

本发明经过实验研究发现环吡酮胺具有很强的抗黑色素瘤的作用。MTS法检测环吡酮胺对体外培养黑色素瘤A375和B16-F10细胞以及对人支气管上皮细胞Beas-2B增殖的抑制作用，结果显示，环吡酮胺能显著抑制黑色素瘤细胞A375和B16-F10的细胞增殖，并呈现剂量依赖性，其IC₅₀值分别为1.07μM和4.71μM；但对正常细胞的毒性较小，其IC₅₀值大于20μM。机理研究表明，环吡酮胺能够将人黑色素瘤细胞周期阻滞于G₀/G₁期，并且能显著诱导人黑色素瘤细胞的凋亡。环吡酮胺显示较强的抗黑色素瘤作用，加上多年来临床应用中已被证实的良好安全性，提示环吡酮及环吡酮胺是一个极具应用前景的防治黑色素瘤药物。环吡酮胺是非专利的广谱抗真菌药，临床上用于治疗皮肤真菌病、花斑癣、外阴阴道念珠菌病、皮肤和指(趾)甲念珠菌病等，疗效显著，无毒副作用。在环吡酮胺的研发过程中，动物和人体安全性及毒性实验结果均显示环吡酮胺具有较好的安全性。环吡酮胺口服给予小鼠、大鼠和兔子，其LD₅₀值在1700mg/kg至3290mg/kg之间；多次给予大鼠和狗，其血药浓度可达10μM并且未产生毒性反应；另外，在健康志愿受试者中，口服给予10mg/kg的环吡酮胺未见受试者产生毒性反应。目前国产上市的环吡酮胺有软膏剂、溶液剂、凝胶剂等剂型，应用二十多年来，临床疗效较好，未见严重不良反应报道。

附图说明：

图1为环吡酮（A）及环吡酮胺（B）的化学结构图；

图2环吡酮胺对B16-F10,A375以及Beas-2B细胞增殖的影响；

图3（A）环吡酮胺时间依赖性地阻滞A375细胞周期于G₀/G₁期；（B）环吡酮胺剂量依赖性地阻滞A375细胞周期于G₀/G₁期；

图4（A）环吡酮胺时间依赖性地诱导A375细胞凋亡；（B）环吡酮胺剂量依赖性地诱导A375细胞凋亡；

图5环吡酮及环吡酮胺的合成路径图；