[发明专利]腺苷及其衍生物在防治药物性肝损伤中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是腺苷及其衍生物在防治药物性肝损伤中的应用。

背景技术

肝脏是哺乳动物体内重要器官之一，因其具有合成、解毒、代谢、分泌、生物转化以及免疫防御等功能，故又被称为“加工厂”。当受到多种因素（如病毒、酒精、药物等）引起严重损害时，造成肝细胞大量坏死，导致上述功能发生严重障碍或失代偿，进而出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群，称之为肝衰竭。

近年来，随着大量新药的开发和临床推广，药物肝损伤尤其是急性药物肝损伤的发病率呈现明显上升趋势，使药物肝损伤成为急性肝损伤发生的首要病因，有研究报道急性药物性肝损伤发病率可达14/10万人年。例如，长期服用对乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）、利福平、吡嗪酰胺、异烟肼等抗生素，以及更年期长期服用雌激素等也会造成严重的肝细胞坏死，导致急性或慢性肝炎、黄疸和肝纤维化等肝损伤。

APAP是常用的解热镇痛药，在临床上，特别是儿科中被广泛应用。同时，APAP又是一种肝毒性物质，药物过量容易引起肝损伤。APAP是经过生物转化后形成亲电子代谢物致肝损伤，常用于造急性肝功能衰竭模型。APAP过量使用造成严重肝中毒从而导致肝衰竭。APAP在体内，90%-95%在肝脏代谢，约60%在鸟苷二磷酸-醛酸转移酶作用下与葡萄糖酸结合，约30%在磺酸基转移酶作用下与磺酸结合，二者均成为无毒物质随尿排出。4%-5%的APAP经肝脏的cyp450氧化酶系统代谢为毒性较大的自由基代谢产物N-乙酰苯亚胺醌（NAPQI）（Gunawan BK,Liu ZX,Han D,Hanawa N,Gaarde WA,Kaplowitz N.c-Jun N-terminal kinase plays a major role in murine acetaminophen hepatotoxicity.Gastroenterology.2006;131:165-178），还原性谷胱甘肽（GSH）等保护因子含量重组的情况下，NAPQI与GSH结合而解毒，一旦GSH消耗殆尽，NAPQI将与细胞内其他重要的生物大分子如蛋白结合形成APAP-蛋白复合物，此复合物可导致氧化应激、线粒体功能障碍和DNA损伤（Saito C,Zwingmann C,Jaeschke H.Novel mechanisms of protection against acetaminophen hepatotoxicity in mice by glutathione and N-acetylcysteine.Hepatology.2010;51:246-254.）。从而导致肝细胞损伤、坏死，严重者可致肝肾衰竭、肝性脑病、脑水肿、低血糖、低血压，甚至死亡。