[发明专利]一种药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药发明领域，具体涉及一种由化合物A和化合物B组成的药物组合物及其制备方法。

背景技术

化合物A，结构式如式I所示，其游离酸结构式如式Ia所示：

化合物A为第二代头孢菌素，作为一种广谱杀菌性抗生素，对革兰氏阳性菌和绝大多数革兰氏阴性菌均具有较强的抗菌作用，且肝、肾毒性低。随着化合物A在临床上广泛应用，部分本来敏感的菌株对化合物A产生了耐药性，使其抗菌效果下降。研究发现，细菌对头孢类药物产生耐药性的主要机制为产生特异性的β-内酰胺酶而分解药物。

化合物B，结构式如式II所示，其游离酸结构式如式IIb所示：

为克服产β-内酰胺酶细菌对化合物A所造成的耐药性，人们研制出化合物A与化合物B组成的抗β-内酰胺酶抗菌素药物组合物，例如，中国专利文献CN1513457A中，公开了化合物A和化合物B重量比范围为2∶1至8∶1的抗β-内酰胺酶抗菌素药物组合物，该药物组合物对产酶的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌、产生杆菌、福氏痢疾杆菌及阴沟肠杆菌等菌株的抗菌作用明显优于单用化合物A或化合物B的效果。

中国专利文献CN101648016A公开了一种β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺酶抗生素的药物组合物，其中实验例4公开了化合物A与化合物B（2:1）组合物中占药物组合物含量为2.0%、3.0%、4.0%、5.0%、6.0%、7.0%和8.0%的水分对高分子杂质含量的影响。

中国专利文献CN1543958A公开了一种增强抗菌作用的药物组合物，组合物包括化合物A或者头孢噻吩或其盐与化合物B，化合物A或者头孢噻吩或其盐：化合物B的重量比为0.5～4：0.5～4。其中实施例4至实施例6分别公开了重量比为3:1、1.5:1和0.6:1的化合物A和化合物B组成的药物组合物的粉针剂及其制备方法。该文献的技术方案所要解决的技术问题是化合物A和头孢噻吩钠的耐药问题。

中国专利文献CN1557321A公开了一种化合物A和β-内酰胺酶抑制剂药物组合物。实施例1至实施例14分别公开了重量比为1:1、2:1、3:1、4:1、6:1、8:1和16:1的化合物A和化合物B组成的药物组合物的粉针剂和冻干剂。该文献的技术方案所要解决的技术问题是化合物A的耐药性问题，并扩展其抗菌谱。

中国专利文献CN1729987A公开了化合物A与化合物B的重量比为15:1的注射用药物组合物。该文献的技术方案所要解决的是现有技术中由化合物A和化合物B组成的药物组合物价格较高、患者不宜接受的问题。

本领域的技术人员已知，化合物A及化合物B原料，以及化合物A和化合物B按特定比例组成的药物组合物，其在水溶液中pH值由于原料生产厂家不同，批次不同或者原料合成工艺、精制方法等的微小不同，往往会使多个批次的产品之间的pH值存在一定差异。本发明的发明人在化合物A和化合物B组成的药物组合物的制药实践中发现，将相同或不同厂家市售购得的相同或不同批次的化合物A和化合物B原料直接混合制成药物组合物后，其在水溶解性、制成溶液的颜色、澄清度等均具有差异且部分批次不符合注射剂的相关要求；另外在长期稳定性保存过程中发现，不同批次的药物组合物的稳定性存在较大的差异，并且部分批次产品药物含量降低，有关物质含量明显增加，影响到药物的质量及用药的有效性和安全性。本发明的发明人经过大量的验证试验意外而惊奇的发现，除需对原料进行进一步处理外，化合物A和化合物B的药物组合物的长期稳定性受药物组合物的酸碱度的影响明显，因此控制药物组合物的酸碱度对保证药物组合物的质量具有十分重要的意义。

虽然现有技术CN101648016A公开了不同pH溶液对β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺酶抗生素的药物组合物的影响，其中β-内酰胺酶抑制剂包含化合物B，β-内酰胺酶抗生素包含化合物A，其在实验中将化合物B与化合物A的比例为1：2的药物组合物分置于pH为3.0、4.0、5.0、6.0、7.0和8.0的溶液中，于60℃放置36h，考察不同pH溶液对该药物组合物的高分子杂质含量的影响，但是未对化合物A和化合物B的药物组合物本身的酸碱度进行考察研究。

本发明的发明人在自己意外发现的基础上，对化合物A和化合物B的药物组合物的酸碱度对药物质量及长期稳定性的影响进行了深入的研究，并由此完成本发明。

发明内容