[发明专利]一种利拉鲁肽原位凝胶制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种利拉鲁肽原位凝胶制剂及其制备方法。

背景技术

由于生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率增长迅速，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超过1.2亿人，中国患者人群居世界第二，中国的糖尿病发病率高达9.6%，未来50年内糖尿病仍将是中国一个严重的公共卫生问题。糖尿病分为妊娠期糖尿病、特异性糖尿病、I型糖尿病和II型糖尿病。其中，II型糖尿病又名非胰岛素依赖型糖尿病，特点是人体自身能够产生胰岛素，但细胞无法对其作出反应，使胰岛素的效果大打折扣。中国糖尿病人群中以II型糖尿病为主，所占比例达到93.7%，因此预防和治疗II型糖尿病的药物具有广泛的市场需求。

II型糖尿病主要通过口服或皮下注射降糖药治疗，针对II型糖尿病的降糖药主要包括二甲双胍、磺脲类药物和胰高血糖样肽-1（GLP-1）类似物等。

其中，GLP-1类似物是近年来降糖药研究的热点。GLP-1类似物可通过多条途径改善II型糖尿病患者的代谢紊乱，途径主要包括：葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌；抑制餐后胰高血糖素的分泌，减少肝糖的释放；增强胰岛素的敏感性；减慢胃的排空；抑制食欲，减轻体重。其中，GLP-1类似物的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用具有血糖浓度依赖性，当血糖浓度恢复正常时，促胰岛素分泌作用减弱，因此，长期接受GLP-1类似物药物治疗，不会引起低血糖的发生，从而提高了用药的安全性。

利拉鲁肽（liraglutide）是丹麦诺和诺德公司研发的GLP-1类似物药物，并于2010年1月25日由FDA批准在美国上市。利拉鲁肽的化学表述为Arg³⁴Lys²⁶-[N-ε-（γ-Glu-（N-hexadecanoyl））]-GLP-1^7-37，分子式为C₁₇₂H₂₆₅N₄₃O₅₁，相对分子质量3751.2，CAS登记号为204656-20-2，由31个氨基酸残基构成，分子式如式I所示。与天然GLP-1分子结构相比利拉鲁肽将GLP-1的第34位赖氨酸替换为精氨酸，并在第26位赖氨酸上连接了谷氨酸和一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链，与天然GLP-1有97%的同源性，使其在保留天然功效的同时延长了其酰化产物与蛋白结合时间，克服了天然GLP-1易降解的缺点。

式I

由于糖尿病是慢性病，需要长期治疗，而现有的利拉鲁肽制剂为普通注射剂，易出现血药浓度的峰谷现象，药物作用时间短，需要每日注射给药，长期注射给患者带来了很大的痛苦和不便，致使患者的依从性很差，临床上急需一种长效且具有缓释作用的利拉鲁肽制剂以减轻患者的痛苦，提高患者的依从性。因此，为临床提供一种利拉鲁肽的长效缓释制剂具有重要的现实意义。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种利拉鲁肽原位凝胶制剂及其制备方法。该利拉鲁肽原位凝胶制剂具有缓释作用，避免了血药浓度的峰谷现象，药物作用时间长，减少了用药次数，极大地减轻了患者的痛苦，提高了患者的依从性，且对皮肤和结缔组织无刺激性；该利拉鲁肽原位凝胶制剂的制备方法简单，利于规模化生产，且载药能力高，成本低。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种利拉鲁肽原位凝胶制剂，由利拉鲁肽、原位凝胶材料和有机溶剂组成；

以g/g/mL计，利拉鲁肽、原位凝胶材料与有机溶剂的质量体积比为（0.5～1.5）︰（2～6）︰（14～30）。

原位凝胶制剂是高分子材料以溶液或半固体状态给药后，在给药部位对外界刺激（如温度、pH、离子种类和浓度、光和特异化学物质等）发生响应，发生分散或构象的可逆转化，从而形成的半固体或固体制剂。原位凝胶制剂在注射前呈溶液态，在注射后能够流入并填充于组织间隙，注射后能在体内发生溶液凝胶相变，形成凝胶聚合物，药物随着凝胶聚合物的不断降解、溶蚀而缓慢释放，从而达到缓释的效果，延长了释药周期，降低了药物不良反应。

作为优选，原位凝胶材料为温度敏感型原位凝胶材料、pH敏感型原位凝胶材料、离子强度敏感型原位凝胶材料或可生物降解原位凝胶材料中的一种或两者以上的混合物。

在本发明提供的一些实施例中，原位凝胶材料为可生物降解原位凝胶材料。