[发明专利](S)-2-苄氧基戊-3-酮的合成工艺

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，涉及到手性小分子的合成，最终目标物为合成抗真菌药物泊沙康唑（Posaconazole）的一个很有用的中间体。

背景技术

泊沙康唑是一类广谱抗真菌药物，与酮康唑、氟康唑、伊曲康唑相比，具有更高的疗效和安全性，特别在白血病患者做骨髓移植手术中预防真菌感染的效果更加显著。合成泊沙康唑（Posaconazole）的步骤很多，需要20多步反应才能完成。文献报道最早来自于上个世纪90年代中期的专利【WO95/17407; US005661151A; US005714490A; WO2009/141837A2 】，往后陆续报道了相关中间体的合成。其中，在优选的合成路线中，(S)-2-苄氧基-1-（四氢吡咯-1-基）-丙基-1-酮作为合成泊沙康唑的一个重要中间体，其合成路线为[Tetrahedron Letters, 1997，38(9):1633-1636；Synthesis，2000，11:1608-1614]：

      从乳酸乙酯出发，与四氢吡咯混合，加热回流24小时，减压蒸馏得到化合物1，收率100%；由化合物1合成化合物2的方法为：①以DMF为溶剂，氢氧化钠水溶液作碱，室温下滴加苄基氯，反应12小时，分离收率60%。②以甲苯作溶剂，加入相转移催化剂，氢氧化钠水溶液作碱，室温下滴加苄基氯，反应12小时，收率82%。最后，由Grignard试剂乙基溴化镁往化合物2的四氢呋喃溶液中滴加， 0℃下反应12小时，得到目标物（S）-2-苄氧基-戊-3-酮，收率90%。

方法1要用到DMF，后处理难，DMF难以回收，废水的COD高。方法2要用到相转移催化剂，文献报道收率为82%。根据方法2的操作方法，经过实验验证，反应12小时，收率只有55%，反应48小时，收率也只有60%，经分析，反应温度低，反应速率慢，同时在于碱性水溶液中苄基氯容易被水解为苄醇，如果升高反应温度，苄基氯水解速率也加快，况且，加入表面活性剂，不利于分层。

还有，由Grignard试剂乙基溴化镁往化合物2的四氢呋喃溶液中滴加，带来了转移Grignard试剂的危险性，特别是不适合公斤级规模产品制备。

因此，如何提高收率，便于操作，降低成本，成了一个急需解决的问题。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种(S)-2-苄氧基戊-3-酮的合成工艺。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案具体如下：

步骤(1).将乳酸乙酯与四氢吡咯按摩尔比1：(1～3）混合，常压下，回流反应12～48小时后，生成化合物酰胺；将剩余的反应液减压蒸馏，回收过量的四氢吡咯，得到化合物酰胺；

其中，化合物酰胺的转化率为98%～99.5%；化合物酰胺的分离收率为95%～99%，化合物酰胺的纯度为95%～98.5%；

步骤(2).化合物酰胺与苄基氯、碱、溶剂混合反应，反应温度为30～90℃， 反应时间为1～12小时；反应完成后降至常温，加蒸馏水充分混合后静置分层，水洗有机层；在真空度为0.05MPa～0.095 MPa下，减压浓缩有机层，将去除有机层的剩余物置于90～120℃，1～5mmHg压力的条件下除去前馏分，得到苄基保护的酰胺；

所述的化合物酰胺与苄基氯、碱的混合摩尔比为（1:1:1.3）～（1:1.5:5）；

所述的溶剂可以为甲苯或2-甲基四氢呋喃；

所述的碱可以为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种；

所述的苄基保护的酰胺的分离收率为90～98%，苄基保护的酰胺的纯度为92～97%；

步骤(3).往乙基溴化镁的四氢呋喃溶液中滴加苄基保护的酰胺的四氢呋喃溶液，在-15～5℃低温下反应1～24小时；反应结束后，用酸溶液调PH值为6～7，分层后用有机溶剂萃取水层，合并有机层，干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到(S)-2-苄氧基戊-3-酮；

所述的(S)-2-苄氧基戊-3-酮的分离收率为85～95%，(S)-2-苄氧基戊-3-酮的纯度为85～92%；

作为优先，步骤(2)中的化合物酰胺与苄基氯、碱、溶剂混合反应的反应温度为60～80℃，反应时间为2～3小时；

作为优先，步骤(2)中的化合物酰胺与苄基氯、碱的混合摩尔比为1:1.1:3；

作为优先，步骤(2)中的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

本发明有益效果如下：