[发明专利]合成伊伐布雷定以及其与可药用酸的加成盐的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及合成式(I)的伊伐布雷定：

或3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮、其与可药用酸的加成盐和其水合物的方法。

背景技术

伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、更尤其是它的盐酸盐具有非常有价值的药理学和治疗学性质，尤其是减缓心率的性质，这使得这些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的多种临床表现，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱，也可用于涉及节律紊乱的多种疾病，尤其是室上性心律失常，并可用于心力衰竭。

伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、更尤其是其盐酸盐的制备和治疗用途已经在欧洲专利说明书EP 0 534 859中描述。

该专利说明书描述了如下合成伊伐布雷定盐酸盐：以式(II)化合物为原料，

对其进行拆分，得到式(III)化合物：

使其与式(IV)化合物反应：

得到式(V)化合物：

将其催化氢化得到伊伐布雷定，然后将其转化为盐酸盐。

该合成路径的缺点在于其以仅仅1%的产率得到伊伐布雷定。

鉴于该化合物的药用价值，能够通过以良好产率得到伊伐布雷定的有效合成方法来获得该化合物是非常重要的。

发明内容

本发明涉及合成式(I)的伊伐布雷定的方法：

该方法特征在于，使式(VI)化合物：

在偶联剂和碱的存在下、在有机溶剂中进行内酰胺化反应，

从而产生式(I)的伊伐布雷定，其可被转化为其与可药用酸的加成盐以及可被转化为其水合物，其中所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。

在可用于式(VI)化合物的内酰胺化反应的偶联剂中，可以提及的有(但不意味任何限制)以下试剂：草酰氯、亚硫酰氯、N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、N,N-羰基二咪唑(CDI)、1-丙烷磷酸环酐(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride)(T3P)和1-(甲基磺酰基)-1H-苯并三唑。

用于式(VI)化合物内酰胺化反应的优选偶联剂是亚硫酰氯。

用于进行式(VI)化合物内酰胺化反应的亚硫酰氯的量优选为1至5当量(包括端点值)。

在可用于进行式(VI)化合物的内酰胺化反应的碱中，可以提及的有(不意味任何限制)：三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。

用于进行式(VI)化合物内酰胺化反应的碱优选为三乙胺。

在可用于进行式(VI)化合物的内酰胺化反应的有机溶剂中，可以提及的有(不意味任何限制)：二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮和甲苯。

用于进行式(VI)化合物内酰胺化反应的有机溶剂优选为二氯甲烷。

式(VI)化合物的内酰胺化反应优选在0℃至40℃(包括端点值)的温度下进行。

本发明还涉及由式(VI)化合物合成伊伐布雷定的方法，该方法特征在于所述式(VI)化合物如下制备：以式(VII)化合物为原料，

使其在碱的存在下、在有机溶剂中与式(VIII)化合物反应：

其中X表示卤素原子、甲磺酸酯(mesylate)基团或甲苯磺酸酯(tosylate)基团，

产生式(IX)化合物：

通过有机溶剂和水的混合物中的碱的作用将其水解，形成式(VI)化合物：

根据上文描述的方法将其转化为式(I)的伊伐布雷定：

本发明还涉及由式(VI)化合物合成伊伐布雷定的方法，该方法特征在于所述式(VI)化合物如下制备：以式(X)化合物为原料，

使其在碱的存在下、在有机溶剂中与式(III)化合物的盐酸盐反应：

产生式(IX)化合物：

通过有机溶剂和水的混合物中的碱的作用将其水解，形成式(VI)化合物：