[发明专利]一种制备氟苯尼考微晶体的方法

说明书

技术领域

本发明属于氟苯尼考制备方法技术领域，特别涉及一种制备氟苯尼考微晶体的方法。

背景技术

氟苯尼考是人工合成的甲砜霉素衍生物，为动物专用氯霉素类广谱抗生素，可用于牛、猪、禽等的细菌性疾病和霉形体病以及水产用药，对敏感菌所致的动物疾病疗效显著，是治疗伤寒杆菌、副伤寒杆菌、沙门氏菌引起的各种感染的首选药。与同类的氯霉素和甲砜霉素相比，氟苯尼考具有抗菌谱广、吸收好、体内分布广、安全高效等特点，而且无潜在的致再生障碍性贫血、致畸、致癌和致突变作用，特别是氯霉素由于有严重的致再生障碍性贫血的不良反应而禁用于食品动物，因此在食品动物疾病防治上，氟苯尼考具有广阔的应用前景。但是氟苯尼考难溶于水，在水中的溶解度仅为1350μg/ml，这不仅影响氟苯尼考的口服吸收，而且进一步影响其生物利用度。

为了解决氟苯尼考水中难溶的问题，研究人员从溶剂入手，推出了很多氟苯尼考注射液及口服专用溶剂。这虽在一定程度上改善了其溶解性，但在使用中仍存在一些问题。如溶解过程中若有水存在，氟苯尼考将会析出。而且注射液由于应用不方便，在规模化养殖场中难以大规模应用。且目前大部分注射液都以有机溶剂二甲基甲酰胺和丙二醇等配制，容易引起局部刺激及毒性反应，安全性不可靠。

鉴于上述原因，解决氟苯尼考在水中的溶解性能差的问题一直是兽药领域研究的热点。目前见于报道的提高氟苯尼考水溶性方法有两大类：一是物理方法，包括β-环糊精包合物、羟丙基-β环糊精包合物以及制备固体分散体等，但此类方法助溶效果普遍不佳，溶解速度慢、溶出度小，而且工艺复杂，需要大量特殊辅料，难以满足制剂和临床使用的需求；另一种是化学方法，即将氟苯尼考制成无活性前药，进入动物体内后代谢为氟苯尼考发挥作用，其特征是水溶性远远大于物理方法，但由于结构变化会改变药物的药动学特征产生一些无法预料的作用。

根据Noyes-Whitney方程，药物粒子越小，比表面积越大，药物的溶出就越好。文献报道该理论已被成功应用于阿奇霉素、依贝沙坦、阿托伐他汀钙、头孢呋辛酯，硝苯地平等药物，并且已有5种利用该技术生产的产品在美国上市，包括西罗莫司（商品名Rapamune，2000年上市）、阿瑞吡坦（商品名Emend，2003年上市）、非诺贝特（商品名Tricor，2004年上市；商品名Triglide，2005年上市）以及甲地孕酮（商品名Megace，2005年上市）。以上都充分说明该方法在提高难溶于水药物的溶解度方面切实可行。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备氟苯尼考微晶体的方法，其特征在于：将氟苯尼考原粉溶于甲醇中，配制成氟苯尼考的甲醇溶液，将稳定剂溶于水中配成含稳定剂的水溶液，其中，氟苯尼考的甲醇溶液浓度为40mg/ml-70mg/ml，含稳定剂的水溶液的浓度为3mg/ml-5mg/ml，稳定剂采用羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆188、聚乙二醇4000、吐温-80、泊洛沙姆188与羟丙基甲基纤维素的混合物、泊洛沙姆188与吐温-80的混合物、羟丙基甲基纤维素与吐温-80的混合物中的任意一种，，甲醇与水的体积比为1:（1-3），在搅拌以及4℃冰浴条件下将氟苯尼考的甲醇溶液缓慢滴加到含稳定剂的水溶液中，搅拌时间为15min-30min，氟苯尼考慢慢析出形成混悬液，将该混悬液抽滤、干燥即可得氟苯尼考微晶体粉末。

上述方法中，氟苯尼考的甲醇溶液浓度优选40mg/ml。

上述方法中，含稳定剂的水溶液的浓度优选4mg/ml。

上述方法中，稳定剂优选羟丙基甲基纤维素。

上述方法中，甲醇与水的体积比优选1:2。

上述方法中，搅拌时间优选15min。

上述方法中，搅拌可采用磁力或电动搅拌。

本发明进一步给出一种最优选的制备氟苯尼考微晶体的方法，将氟苯尼考原粉溶于甲醇中，配制成氟苯尼考的甲醇溶液，将稳定剂溶于水中配成含稳定剂的水溶液，其中，氟苯尼考的甲醇溶液浓度为40mg/ml，含稳定剂的水溶液的浓度为4mg/ml，稳定剂采用羟丙基甲基纤维素，甲醇与水的体积比为1:2，在搅拌以及4℃冰浴条件下将氟苯尼考的甲醇溶液缓慢滴加到含稳定剂的水溶液中，搅拌时间为15min，氟苯尼考慢慢析出形成混悬液，将该混悬液抽滤、干燥即可得氟苯尼考微晶体粉末。

本发明的有益效果为：