[发明专利]一种新的1,2,3-三唑类林可霉素类似物的合成方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及林可霉素衍生物，尤其涉及一种1，2，3-三唑类林可霉素类似物的制备方法，属于有机合成领域。 

【背景技术】

林可霉素是由林可链霉菌发酵生产的广谱高效的抗生素，它主要对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌，草绿色链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌等革兰氏阳性菌及消化球菌、消化链球菌、脆弱类杆菌、梭杆菌属、真杆菌、丙酸杆菌等厌氧菌有很强的抗菌作用，作用机制为抑制细菌蛋白质合成。林可霉素作为广谱性抗生素原料药，在临床上应用极为广泛，主要用于厌氧菌引起的女性生殖道及盆腔感染和腹腔感染，敏感菌所致的呼吸道感染、皮肤软组织感染，尚可用于敏感菌所致的败血症、骨和关节感染、慢性骨和关节感染的外科辅助治疗，以及葡萄球菌所致的急性血源性骨髓炎等。 

虽然林可霉素具有很好的抗菌活性，但毒副作用也很明显，主要的毒副作用包括：胃肠道反应；肝脏损害；过敏反应等。另外，细菌抗药性和“超级耐药菌”的产生也凸显了林可霉素抗菌活性的局限性。因此，对其结构进行改造以提高活性降低毒副作用改善抗药性一直是一个很迫切的问题，因此合成具有抗菌活性的林可霉素衍生物的研究具有重要的现实意义。 

林可霉素属于林可胺类抗生素，由甲硫基林可胺和L-丙基脯氨酸两部分构成，其结构为： 

目前，对林可霉素结构的改造也是基于这两部分的改造和修饰。文献中报道酰胺键对于林可霉素的活性具有很大的影响，因此我们在保持酰胺键的情况下，通过[3+2]环加成反应向分子中引入1，2，3-三唑环，1，2，3-三唑环也是一个具有生物活性的基团，合成了一系列1，2，3-三唑类林可霉素衍生物。 

【发明内容】

本发明的目的在于提供一种新的1，2，3-三唑类林可霉素类似物的合成方法。 

本发明的技术方案如下： 

(1)将盐酸林可霉素盐溶在水中，用5M NaOH水溶液调pH＝10，CHCl₃萃取，干燥浓缩有机相得到林可霉素碱I。 

(2)将林可霉素碱I溶解在过量的80％水合肼中，加热回流24h后停止。旋蒸除去剩余的水合肼，加入乙腈重结晶，抽滤，真空干燥，得到甲硫基林可胺II。 

(3)将NaN₃与三氟甲磺酸酐以2∶1的摩尔比溶在体积比为1∶1的H₂O和CH₂Cl₂中，0℃下搅拌反应2h，用饱和碳酸氢钠溶液调反应液至碱性，分液，水相用CH₂Cl₂萃取，得到T_fN₃的CH₂Cl₂溶液。 

将甲硫基林可胺II，TfN₃与三乙胺以1∶4∶3的摩尔比溶解在体积比是3∶10∶3的H₂O∶CH₃OH∶CH₂Cl₂(TfN₃)中，加入催化量的ZnCl₂，室温反应24h，蒸除溶剂，柱色谱分离，得到叠氮化糖III。 

(4)将叠氮化糖III，氢化钠与苄基溴以1∶6∶5-1∶10∶5的摩尔比溶解在DMF中，加入微量的相转移催化剂Bu₄NHSO₄，室温反应24h停止，加水，萃取，浓缩，柱色谱分离，得到苄基化的叠氮化糖IV。 

(5)将苄基化的叠氮化糖IV与三苯基膦以1∶1.5-1∶2的摩尔比溶在体积比是10∶1的THF∶H₂O中，加热55℃反应24h停止，浓缩，加入甲苯带水，真空干燥得到苄基化的氨基化糖V。 

(6)将苄基保护氨基化糖V，丙炔酸与EEDQ以1∶2∶2-1∶2∶1.5的摩尔比溶在CH₂Cl₂中，室温反应24h停止，CH₂Cl₂萃取，浓缩，柱色谱分离，得到化合物VI。 

(7)将化合物VI与叠氮化合物VII以1∶2-1∶5的摩尔比溶在体积比是3∶1的DMF∶H₂O中，加入催化量的CuSO₄·5H₂O，抗坏血酸钠，加热至反应完全，加水，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离，得到苄基化的林可霉素衍生物VIII。