[发明专利]具有GPR40受体功能调节作用的稠环化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的具有GPR40受体功能调节作用的稠环化合物、其制备方法、其药物组合物，及其作为药物的用途。

背景技术

糖尿病已经成为继肿瘤、心血管疾病之后第三大严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病，是一个日益严重的公共卫生问题。世界卫生组织(WHO)最新公布的权威数据显示，近年来全球糖尿病发病率增长迅速。患病人数已超过1.77亿，预计到2025年将达到3.7亿。而糖尿病在中国的严峻形势更是发人深省，中国已经成为糖尿病第二大国，拥有2380万糖尿病患者，仅次于印度。预计到2030年，糖尿病患者人数将突破4320万。据卫生部最新报告，这样的增长趋势将导致我国每天增加3000名新的糖尿病患者，每年增加120万糖尿病患者。鉴于目前严峻的形势，开发新型糖尿病治疗药物是非常有必要的。磺脲类和双胍类等传统的口服降糖药物的疗效欠佳，并且存在着例如低血糖、肝损伤和严重的肠胃反应等副作用。其他一些传统的临床用药物虽有一定疗效，但无法阻止胰岛β细胞的坏死，对晚期患者不再适用。因此很有必要研发一种能够修复并能刺激胰岛细胞不断分泌胰岛素的有效药物。

G蛋白偶联受体40(G protein coupled receptor40，GPR40)是G蛋白偶联受体超家族的一员,是最近发现的一个七次跨膜受体，中、长链游离脂肪酸是其特异性配体。现有的研究结果显示，这种新的跨膜受体可能与某些癌症和神经类疾病有关，尤其是糖尿病。在高浓度葡萄糖存在的情况下，自由脂肪酸(free fatty acid,FFA)能通过刺激胰岛β细胞膜上的GPR40放大葡萄糖刺激的胰岛素分泌。也就是说，FFA在人体内除了能充当营养物质以外，还可以起到一个信号分子的作用。然而，如果长期暴露在高浓度的FFA中，胰岛细胞由于长时间大量分泌胰岛素，最终将会削弱胰岛素的分泌功能。因此，对于某些肥胖症患者，体内FFA水平过高，可能会引起糖尿病等相关疾病。研究证明，激活GPR40受体，可以降低血糖，而且几乎不引起低血糖反应。GPR40激动剂治疗2型糖尿病的作用机制与磺脲类药物(如)不同，以依赖于血糖的方式刺激胰岛素分泌，大大降低了低血糖风险。

因此，以GPR40作为治疗糖尿病的靶标，设计作用于GPR40的药物，对于调节胰腺的胰岛素分泌功能，治疗糖尿病，具有非常重要的研究价值和应用前景。

发明内容

本发明一方面涉及式I化合物或其盐：

式I

其中，

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NHCO-烷基、-NHCO-环烷基、-SO₂-烷基、-SO₂-环烷基、-SO-烷基、-SO-环烷基、-N(烷基)-SO₂-烷基、-N(烷基)-SO₂-环烷基、-N(烷基)-SO₂-芳基、-N(烷基)-SO₂-杂芳基、-NHSO₂-烷基、-NHSO₂-环烷基、-NHSO₂-芳基、-NHSO₂-杂芳基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-烷基、-SO₂N-(烷基)₂、-CO-烷基、-COO-烷基、-CONH-烷基、-CON-(烷基)₂、-CONH₂；

L¹为-CH₂O-、-CH₂NH-或

L²为键、O或-NR¹²-；

R⁹、R¹⁰各自独立地选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氰基；

n为0、1、2、3、4或5；

L³为键或-NR¹³-；