[发明专利]制备{3-[2(R)-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基) 苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]-三唑-1-基}膦酸的方法

说明书

本申请是申请号为200580038036.8、申请日为2005年11月3日的发明专利申请的分案申请。 

技术领域

本发明涉及制备{3-[2(R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三唑-1-基}膦酸-一种aprepitant的膦酰胺酸衍生物及其可药用盐的方法。 

所述化合物可用作治疗剂，特别是P物质(神经激肽-1)受体拮抗剂。 

背景技术

具有治疗用途的该化合物公开在U.S.专利5,691,336和5,780,467中，这两篇专利还公开了制备该化合物的方法。与以前已知的方法相反，本发明提供了以较高产率和纯度制备该化合物的更实际和更经济的方法。因此，需要这样的制备该化合物的方法，该方法是成本节约的，能进行大规模生产，并且利用易于获得的试剂。 

发明内容

发明概述 

本发明涉及制备式I化合物及其可药用盐的方法： 

所述方法是通过将相应的一-O-苄基磷酸酯化合物进行催化还原而实现的。 

本发明还涉及用于提高式Ia化合物纯度的沉淀方法： 

发明详述 

本发明涉及制备式I化合物或其可药用盐的方法： 

所述方法包括： 

将式II化合物催化还原： 

其中Bn是苄基， 

所述还原任选在可药用盐的抗衡离子存在下进行， 

以生成式Ia化合物或其可药用盐。 

本发明涉及制备式I化合物或其可药用盐的方法： 

所述方法包括： 

(1)将式III化合物： 

与焦磷酸四苄酯在位阻碱存在下接触，以及将所得产物与甲醇接触以生成式II化合物： 

其中Bn是苄基；和 

(2)将式II化合物在可药用盐的抗衡离子存在下催化还原，以生成式Ia化合物。 

在另一个实施方案中，本发明涉及制备式Ia的{3-[2(R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟-苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三唑-1-基}膦酸N-甲基-D-葡糖胺的方法： 

所述方法包括： 

将式II化合物在N-甲基-D-葡糖胺存在下催化还原： 

其中Bn是苄基， 

以生成式Ia的化合物。 

在另一个实施方案中，本发明涉及制备式Ia的{3-[2(R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟-苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三唑-1-基}膦酸N-甲基-D-葡糖胺的方法： 

所述方法包括： 

(1)将式III化合物： 

与焦磷酸四苄酯在位阻碱存在下接触，以及将所得产物与甲醇接触以生成式II化合物： 

其中Bn是苄基；和 

(2)将式II化合物在N-甲基-D-葡糖胺存在下催化还原，以生成式Ia化合物。 

在本发明的一个实施方案中，对于将式II化合物与焦磷酸四苄酯在位阻碱存在下接触的步骤，所述位阻胺是六甲基二硅氮烷钠(NaHMDS)、六甲基二硅氮烷钾(KHMDS)、六甲基二硅氮烷锂(LiHMDS)、叔丁醇钾、叔戊醇钾、戊醇钾(potassium amylate)、二异丙基氨基锂(LDA)、四甲基哌啶锂(LiTMP)、仲丁基锂或叔丁基锂。在 该实施方案内，位阻碱选自六甲基二硅氮烷钠(NaHMDS)、六甲基二硅氮烷钾(KHMDS)和六甲基二硅氮烷锂(LiHMDS)。在该实施方案内，位阻碱是六甲基二硅氮烷钠(NaHMDS)。 

用于进行将式II化合物与焦磷酸四苄酯在位阻碱存在下接触的步骤的溶剂包括有机溶剂。在该实施方案内，有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃(THF)、乙醚、二甘醇二甲醚、二甲氧基乙烷(DME)和甲基叔丁基醚。在该实施方案内，有机溶剂是四氢呋喃。