[发明专利]一种醋酸格拉替雷微球及其制备方法

权利要求书

1.一种醋酸格拉替雷微球，其中，各组分的含量以微球总重量计为：

醋酸格拉替雷：3-6重量%；

乳化剂：25-50重量%；

聚合物载体：40-65重量%；

保护剂：3-7重量%；

以上各组分百分比之和为1；

优选地，各组分的含量以微球总重量计为：

醋酸格拉替雷：3.5-5重量%；

乳化剂：28-45重量%；

聚合物载体：45-62重量%；

保护剂：4-6.5重量%；

以上各组分百分比之和为1；

更优选地，各组分的含量以微球总重量计为：

醋酸格拉替雷：4.1-4.4重量%；

乳化剂：32-39重量%；

聚合物载体：54-59重量%；

保护剂：4.5-5.8重量%；

以上各组分百分比之和为1；

最优选地，各组分的含量以微球总重量计为：

醋酸格拉替雷：4.3重量%；

乳化剂：35重量%；

聚合物载体：55.7重量%；

保护剂：5重量%；

以上各组分百分比之和为1。

2.根据权利要求1的醋酸格拉替雷微球，其中，保护剂为甘露醇、明胶、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种，优选羟丙甲纤维素；所述乳化剂为聚乙烯醇，泊洛沙姆188，司盘60或司盘80中的任意一种，优选司盘80；所述聚合物为乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸-羟基乙酸-聚己内酯共聚物，优选乳酸-羟基乙酸共聚物，其中乳酸-羟基乙酸共聚物需满足以下的条件：分子量8,000-31,000，乳酸与羟基乙酸的比例为80:20至50:50，优选60:40。

3.根据权利要求1或2的醋酸格拉替雷微球，其粒径为1-100μm，包封率为90-95%，载药量为4.1%-4.4%。

4.一种醋酸格拉替雷微球的制备方法，所述方法包括：

（1）将醋酸格拉替雷和保护剂加入至注射用水中，搅拌至药物完全溶解，备用；

（2）称取聚合物溶解在有机溶剂中，备用；

（3）将步骤（1）和（2）制成的溶液混合，加入乳化剂，制成W/O初乳；

（4）将步骤（3）中的W/O初乳加入到含聚乙烯醇的水溶液中，制成W/O/W复乳；

（5）缓慢搅拌步骤（4）中的W/O/W复乳，挥干有机溶剂，然后经过滤、洗涤、离心收集、冷冻干燥得到醋酸格拉替雷微球。

5.根据权利要求4的制备方法，其中，在步骤（1）中保护剂为甘露醇、明胶、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种，优选羟丙甲纤维素。

6.根据权利要求4或5的制备方法，其中，在步骤（1）中醋酸格拉替雷和保护剂的加入量的比例以重量比计为5-15:1，优选6-9:1。

7.根据权利要求4或5的制备方法，其中，在步骤（2）中所述聚合物为乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸-羟基乙酸-聚己内酯共聚物，优选乳酸-羟基乙酸共聚物，其中乳酸-羟基乙酸共聚物需满足以下的条件：分子量8000-31000，乳酸与羟基乙酸的比例为80:20至50:50，优选60:40；步骤（2）中的聚合物与步骤（1）中的醋酸格拉替雷的加入比例以重量比计为8-15:1，优选为12-13:1。

8.根据权利要求4或5的制备方法，其中，在步骤（3）中所述乳化剂为聚乙烯醇，泊洛沙姆188，司盘60或司盘80中的任意一种，优选司盘80；乳化剂的加入浓度为每100ml步骤（1）和（2）的混合溶液0.1-0.8g乳化剂，优选每100ml混合溶液0.2g乳化剂；在步骤（3）中形成初乳的方法可以为高速搅拌、涡旋或超声，优选使用高速匀质机进行高速搅拌，转速为1000转/分钟-10000转/分钟，优选9000转/分钟。

9.根据权利要求4或5的制备方法，其中，在步骤（4）中聚乙烯醇的水溶液的浓度以g/ml计为0.1%-0.5%，优选0.3%；形成复乳的方法可以为高速搅拌、低速搅拌或静置混合，优选使用高速匀质机进行高速搅拌，转速为5000转/分钟-8000转/分钟，优选6000转/分钟；在步骤（5）中的离心收集的步骤后，还包括加入以g/ml计的6%甘露醇溶液进行分散的步骤。

10.醋酸格拉替雷皮下注射制剂，含有根据权利要求1或2的醋酸格拉替雷微球，其中醋酸格拉替雷的含量为56mg-60mg。