[发明专利]二氟尼柳固体分散体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种二氟尼柳固体分散体及其制备方法。

背景技术

药物在溶液中的溶解度是制备制剂的基本参数，直接影响药物的吸收并影响药物的生物利用度。随着组合化学和高通量筛选在新药开发中的广泛应用，目前，有报道表明35%-40%的新发现药物因为其低溶解度或低渗透性而严重影响其在胃肠道的有效吸收，并可能导致较低生物利用度的结果。因此，利用制剂手段和方法提高难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而改善其生物利用度和临床疗效，已成为药剂学研究者面临的最大挑战之一。

目前，制成盐，增溶，减少粒径等被广泛用于增加难溶性药物的口服吸收和生物利用度，但是这些方法本身都存在一定的局限性。对于中性化合物和某些弱酸、弱碱来说不切实际。即使可以得到盐，许多情况下，药物在胃肠道的溶出未必增加。因为这些盐进入胃肠道后又转化为各自相应的酸或碱。通过添加有机溶剂或表面活性剂增溶而制成的溶液剂则降低了患者的顺应性和使用的安全性，从而限制了商业化应用。较常用的粒径减少法存在粒径减少限度以及后续制剂处理困难，疏水性增加，有可能再聚集使粉末润湿性降低等问题。

固体分散体是指药物以分子、无定形或微晶状态高度均匀分散在固体载体中的体系。自1961年，固体分散技术首次用于提高难溶性药物的溶出速率和口服生物利用度以来，诸多研究者对固体分散体进行了广泛深入的研究，进一步证明将难溶性药物制成固体分散体是提高其溶解度和溶出速率的最具应用潜力的方法之一。固体分散体的传统制备方法包括熔融法，溶剂法，溶剂-熔融法。近年来，热熔挤出法作为一种新型的制备固体分散体的方法备受国内外药剂学研究者的关注。该方法通过在逐段加热的单螺杆或双螺杆挤出机中，实现物料的传递输送，剪切混合和熔融挤压。相对于传统的制备方法，热熔挤出法具有生产效率高，无需有机溶剂，适于工业化生产等特点。但是，一般地，制备温度需高于载体的玻璃化温度及药物的熔点。因此，对于具有较高熔点的药物和载体，熔融法和热熔挤出法容易导致药物和载体的热分解，从而限制了此方法的广泛应用。

发明内容

基于此，本发明的目的是提供一种溶出度高的二氟尼柳固体分散体。

具体的技术方案如下：

一种二氟尼柳固体分散体，由作为活性成分的二氟尼柳和高分子载体材料制备而成，所述高分子载体材料占二氟尼柳固体分散体的质量百分含量为40-90%，所述高分子载体材料选自聚维酮类、共聚维酮类、聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物（Soluplus）或羟丙甲纤维素类。

在其中一些实施例中，所述高分子载体材料占二氟尼柳固体分散体的质量百分含量为60-80%。

在其中一些实施例中，所述高分子载体材料选自聚维酮K30、共聚维酮VA64、Soluplus或羟丙甲纤维素E5。

本发明的另一目的是提供上述二氟尼柳固体分散体的制备方法。

具体的技术方案如下：

上述二氟尼柳固体分散体的制备方法，包括如下步骤：

将二氟尼柳和高分子载体材料混合后加入到双螺杆热熔挤出机中，将热熔挤出机挤出的混合物经粉碎处理即得所述二氟尼柳固体分散体；其中热熔挤出机的挤出温度为50-200℃，螺杆转速为50-300转/min。

在其中一些实施例中，所述热熔挤出机的挤出温度为100-160℃；所述螺杆转速为50-250转/min。

本发明的原理为：

药物的熔点，即在一定压力下，纯物质的固态和液态呈平衡时的温度，也就是说在该压力和熔点温度下，纯物质呈固态的化学势和呈液态的化学势相等。当药物与聚合物间具有一定的相互作用力，当药物与聚合物形成均相体系时，药物的化学势将降低，则药物在聚合物中的熔点将低于纯药物的熔点。即当药物与载体具备一定的相互作用，热熔挤出或熔融法制备无定型固体分散体的温度可低于药物的熔点。

二氟尼柳为难溶性非甾体抗炎药。熔点为220℃，熔融即分解药物含有羟基，是优质的氢键给体，与聚合物载体能形成氢键。药物在聚合物中的熔点将低于纯药物的熔点，因此利用熔融法或热熔挤出法制备二氟尼柳无定型固体分散体的制备温度低于药物的熔点。避免药物在制备过程中的熔融分解。