[发明专利]美索巴莫磷酸二钠盐的多晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及3-(邻甲氧苯氧基)-2-羟丙基氨基酸酯磷酸二钠盐（美索巴莫磷酸二钠盐），以及它的一种多晶型物及其制备方法，含该晶型药物可应用于治疗肌肉扭伤、腰肌劳损、坐骨神经痛。

背景技术

在中国专利CN101863917A（公布号）中记载了3-(邻甲氧苯氧基)-2-羟丙基氨基酸酯（美索巴莫）是一种治疗肌肉异常紧张、痉挛、强直等症状的有效药物，在治疗诸如肌肉扭伤、腰肌劳损、坐骨神经痛、腰椎间盘突出症中显效率很高。但是由于美索巴莫本身难溶于水，水溶性仅为1:210，在临床中应用受到了相应造成的不良影响。

专利CN101863917A提供了对美索巴莫进行结构修饰合成美索巴莫磷酸盐的方法，虽然改善了溶解度，但由于美索巴莫磷酸二钠盐对温度并不敏感，降温后难以析出固体，析出的固体结块严重，结构疏松，极易吸水，稳定性较差。目前仍未有关于美索巴莫磷酸二钠盐稳定的多晶型报道。

发明内容

本发明目的是克服现有技术存在的上述问题，提供一种美索巴莫磷酸二钠盐的多晶型及其制备方法和应用。

本发明提供的美索巴莫磷酸二钠盐的多晶型，称之为晶型S，其熔点为：182-185℃；所述美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的X射线粉末衍射图谱具有以下峰：

美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的¹HNMR具有以下峰：

δ=3.74(s,3H),4.08-4.24(m,4H),4.42-4.50(m,1H),6.88-7.05(m,4H)。

美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的¹³CNMR具有以下峰：

δ=56.43,65.09,68.77,70.88,113.23,114.74,122.29,122.78,148.08,149.14,159.92。

美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的质谱出峰：

+c ESI:m/z=366(M+1)；

-c ESI:m/z=320,641。

美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的热重差热分析结果为：

分析曲线具有以下峰：170℃，187℃，214℃，377℃；400℃时TG曲线相应的失重为64.7%。

美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的红外吸收光谱波数，以cm^-1表示分别为：

417.0，450.2，462.8，503.2，530.5，541.9，560.6，602.2，681.1，701.7，739.1，773.6，780.5，792.2，829.5，863.3，933.5，996.1，1042.1，1065.0，1080.3，1103.0，1124.9，1141.7，1187.6，1228.0，1258.2，1290.0，1330.5，1353.6，1414.4，1439.4，1461.6，1510.5，1592.3，1731.9，1860.4，2453.4，2832.8，2874.2，2934.6，2967.1，3006.6，3081.5，3086.2，3186.4，3269.4，3335.2，3453.3。

本发明提供的美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的制备方法是：将美索巴莫磷酸二钠盐溶于水或混合溶剂中，加热至50℃以上完全溶解后冷至常温，加入不良溶剂使晶体析出，过滤后60℃干燥10h得到晶型S。

本发明中所述的混合溶剂如无特殊说明均指：水和醇、酮、醚、酰胺或亚砜类溶剂中的一种组成的混合溶剂，具体是水和甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲亚砜中的一种组成的混合溶剂。

所述的不良溶剂如无特殊说明均指：醇、酮、醚、酰胺或亚砜类溶剂，具体是甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲亚砜中的一种。

所述的美索巴莫磷酸二钠盐的多晶型可用于制备治疗肌肉扭伤、腰肌劳损或坐骨神经痛的药物。

本发明的优点和有益效果：

本发明利用中间体美索巴莫磷酸二氢盐合成美索巴莫磷酸二钠盐，对其多晶型进行研究，通过使用适当溶剂溶解、加不良溶剂结晶、过滤干燥后制备美索巴莫磷酸二钠盐的多晶型，得到了一种稳定的晶型S，粉末细且分散均匀，稳定性提高，其水溶性为1:2，该析晶工艺简单，便于生产运输储存，符合药物制备的要求。

附图说明

图1是美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的X射线粉末衍射图谱；

图2是美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的核磁共振氢谱；

图3是美索巴莫磷酸二钠盐晶型S的核磁共振碳谱；