[发明专利]美索巴莫磷酸二钾盐的多晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及3-(邻甲氧苯氧基)-2-羟丙基氨基酸酯磷酸二钾盐（美索巴莫磷酸二钾盐），以及它的一种多晶型物及其制备方法，含该晶型药物可应用于治疗肌肉扭伤、腰肌劳损、坐骨神经痛。

背景技术

在中国专利CN101863917A（公布号）中记载了3-(邻甲氧苯氧基)-2-羟丙基氨基酸酯（美索巴莫）是一种治疗肌肉异常紧张、痉挛、强直等症状的有效药物，在治疗诸如肌肉扭伤、腰肌劳损、坐骨神经痛、腰椎间盘突出症中显效率很高。但是由于美索巴莫本身难溶于水，水溶性仅为1:210，在临床中应用受到了相应造成的不良影响。

专利CN101863917A提供了对美索巴莫进行结构修饰合成美索巴莫磷酸盐的方法，虽然改善了溶解度，但由于美索巴莫磷酸二钾盐对温度并不敏感，常规精制时降温后较难析出固体，析出的固体亦不稳定，容易吸潮结成硬颗粒。目前仍未有关于美索巴莫磷酸二钾盐稳定的多晶型报道。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术存在的上述不足，提供一种美索巴莫磷酸二钾盐的多晶型及其制备方法和应用。

本发明提供的美索巴莫磷酸二钾盐的多晶型，称之为晶型P，晶型P的熔点为：155-158℃；所述美索巴莫磷酸二钾盐晶型P的X射线粉末衍射图谱具有以下峰：

所述的美索巴莫磷酸二钾盐晶型P的核磁共振氢谱具有以下峰，¹HNMR(400MHz,D₂O):δ=3.75(s,3H),4.08-4.24(m,4H),4.38-4.48(m,1H),6.87-7.08(m,4H)；核磁共振碳谱具有以下峰，¹³CNMR(400MHz,D2O):δ=55.68,64.44,68.11,69.65,112.44,113.89,121.57,121.96,147.43,148.40,159.25；核磁共振磷谱具有以下峰，³¹PNMR(400MHz,D₂O):δ=0.47。

所述的美索巴莫磷酸二钾盐晶型P的质谱分析结果为，+c ESI:m/z=398(M+1),m/z=436(M+39)；-c ESI:m/z=320,641。

所述的美索巴莫磷酸二钾盐晶型P的红外光谱对应的吸收峰波数，以cm^-1表示分别为：422.1，440.6，478.1，519.0，535.5，551.8，580.1，614.7，683.4，738.6，757.4，836.3，885.1，906.8，977.7，1024.9，1056.5，1078.1，1114.9，1142.7，1226.1，1255.4，1350.0，1367.3，1381.0，1410.7，1453.7，1508.3，1595.4，1719.8，2044.8，2169.5，2583.8，2835.1，2957.1，3203.6。

所述的美索巴莫磷酸二钾盐晶型P的热重差热（TG-DTG）分析曲线具有以下峰：179.2℃，262.8℃；TG曲线相应的失重为14.36%，37.90%。

本发明同时提供了美索巴莫磷酸二钾盐的多晶型的制备方法，该方法是将美索巴莫磷酸二钾盐溶于水或混合溶剂中，加热至50℃以上完全溶解后冷至常温，加入不良溶剂使晶体析出，过滤后50℃干燥8h得到晶型P。

本发明中所述的混合溶剂如无特殊说明均指：水和醇、酮、醚、酰胺或亚砜类溶剂中的一种组成的混合溶剂，具体是水和甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲亚砜中的一种组成的混合溶剂。

所述的不良溶剂如无特殊说明均指：醇、酮、醚、酰胺或亚砜类溶剂，具体是甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲亚砜中的一种。

本发明提供的美索巴莫磷酸二钾盐的多晶型可用于制备治疗肌肉扭伤、腰肌劳损或坐骨神经痛的药物。

本发明的优点和有益效果：

本发明利用中间体美索巴莫磷酸二氢盐合成美索巴莫磷酸二钾盐，并对其多晶型进行研究。通过使用适当溶剂溶解、不良溶剂结晶、过滤干燥后制备美索巴莫磷酸二钾盐的多晶型，得到了一种稳定的晶型P，粉末细且分散均匀，稳定性提高，其水溶性为1:1，该析晶工艺简单，便于生产运输储存，符合药物制备的要求。

附图说明

图1是美索巴莫磷酸二钾盐晶型P的X射线粉末衍射图谱；

图2是美索巴莫磷酸二钾盐晶型P的核磁共振氢谱；