[发明专利]含有双膦酸盐衍生物和高剂量胆钙化醇的药物组合物

说明书

本申请是申请日为2010年06月17日，申请号为201080041701.X的分案申请。要求韩国在先申请KR10-2009-0088480的优先权，优先权日为2009年9月18日。

技术领域

本发明涉及每月施用一次的用于预防或治疗骨质疏松症的药物组合物，该药物组合物包括双膦酸盐衍生物，如利塞膦酸(或其盐)或者伊班膦酸(或其盐)，以及高剂量即相当于24,000-50,000IU用量的胆钙化醇。

背景技术

骨质疏松症是一种代谢疾病，会导致骨质减少和骨微结构改变，因此容易发生骨损伤，从而最终导致骨折风险。骨质疏松症普遍存在于在老年人群中，由于与骨折有关的并发症及其治疗费用的增加，因此造成了高昂的社会负担。为了治疗骨质疏松症，临床上使用抑制骨再吸收的基于双膦酸盐的药物。这些药物的实例有帕米膦酸（pamidronic acid）、阿仑膦酸（alendronic acid）、利塞膦酸（risedronic acid）、伊班膦酸（ibandronic acid）、唑来瞵酸（zoledronic acid）及其盐。

然而，据报道基于双膦酸盐的药物与低钙血症有关联。双膦酸盐抑制了破骨细胞的骨再吸收，从而抑制了钙从骨骼中的渗漏，因此血液中的钙浓度下降。血液中钙浓度的下降会自我平衡地增加血液中甲状旁腺激素水平。由于低钙血症对于接受维生素D缺乏、甲状旁腺功能不全、肾功能障碍或佩吉特氏病(Paget’s disease)治疗的患者非常危险，因此在双膦酸盐治疗之前和期间适当摄入钙和维生素D是必要的(Recker RR,Lewiecki EM,Miller PD,Reiffel J.双膦酸盐在治疗骨质疏松症中的安全性（Safety of bisphosphonates in the treatment of osteoporosis）：Am J Med.2009Feb；122(2Supp):S22-32)。

针对由于双膦酸盐治疗造成的骨中钙离子内流导致的钙需求量增加，应提高肠道对钙的吸收，以实现有效治疗骨质疏松症。就此而言，血液中维生素D的水平是一个重要因素。因此，在施用基于双膦酸盐的药物进行的骨质疏松症治疗中，推荐摄入维生素D或其衍生物。通常，维生素D的施用量为每天400IU-800IU。例如，KR2005-0110814公开了一种药物组合物，包括：双膦酸盐、药用盐、双膦酸盐的衍生物或水合物，或其混合物，以及维生素D化合物。

维生素D增加了小肠中的钙吸收，在成骨细胞中骨细胞的分化和高品质骨基质的生成中也起到重要作用。因此，将血液中维生素D代谢产物的浓度保持在适当水平对于改善骨代谢和骨质疏松症治疗效果很重要。维生素D是一种脂溶性维生素，在光下暴露不足或饮食中摄入不适当可能会导致维生素D缺乏（Martindale：完整的用药参考，第三十五版(The complete drug reference,Thirty-fifth edition)）。维生素D的主要生物学功能是促进摄入的钙在小肠中的吸收，从而将血液中的钙水平控制在正常范围内。维生素D及其衍生物（例如胆钙化醇、钙化醇、骨化三醇、度骨化醇、马沙骨化醇、帕立骨化醇等）用于治疗立克次体感染、软骨病和低钙血症。

1997年，美国国家科学院（NAS）推荐的饮食摄入维生素D：19-50岁的成年人为200IU，51-70岁的成年人为400IU，71岁或以上的成年人为600IU。2007年，韩国骨代谢学会推荐800IU作为饮食摄入维生素D。推荐维生素D饮食摄入量的确定考虑了影响血液中维生素D水平的因素，如暴露在阳光下和身体脂肪。维生素D的循环代谢产物25-羟基维生素D是已知最稳定的维生素D标记物(Whiting SJ,Calvo MS.维生素D的饮食推荐（Dietary recommendations for vitamin D）：J Nutr2005；135：304-9)。众所周知，为了保持身体健康，作为与25-羟基维生素D对应的浓度，血液中维生素D的最低浓度为30ng/mL；而作为与25-羟基维生素D对应的浓度，血液中维生素D的最佳浓度在36-40ng/mL范围内（Am J Clin Nutr2006,84:18-28,对于多种健康效果的25-羟基维生素D最佳血清浓度的评估（Estimation of optimal serum concentration of25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes））。