[发明专利]抗凝血化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工领域，特别涉及一种抗凝血化合物及其在制备抗凝血药物中的应用。

背景技术

抗凝药物是一类通过影响凝血过程不同环节，阻止血液凝固，从而用来防治血栓形成的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。自问世以来，在临床各学科中的应用十分广泛。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有全新结构的结构如式（1）的抗凝血化合物：

其中，R₁、R₂、R₃各自独立地为H或其中R₄为H、CH₃、CF₃或CCl₃。

上述的抗凝血化合物，其中R₁和R₂为H，R₃为，R₄为CH₃或CF₃或CCl₃。

上述的抗凝血化合物中所述R₁和R₃为H，R₂，R₄为CH₃或CF₃或CCl₃。

上述的抗凝血化合物中所述R₂和R₃为H，R₁为，R₄为CH₃或CF₃或CCl₃。

本发明还提供了结构式如下的抗凝血化合物：

本发明还提供了上述化合物的制备方法，所述方法的合成路径如下：

本发明还涉及上述化合物在制备抗凝血药物中的应用。

附图说明

图1为本发明的抗凝血化合物的结构通式。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

a)双(1,1-二甲基乙基)-4-羟基-2-环戊烯基亚胺二碳酸酯：将乙醚洗涤过的氢化钠(60%油分散体;31g)用四氢呋喃(3l)制成悬浮液，加入亚胺二羧酸二(1,1-二甲基乙基)酯(184g)。混合物在40℃搅拌1小时。然后在环境温度下向混合物中加入4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇(50g)和四(三苯基膦)钯(18g)。反应混合物搅拌24小时，然后经硅胶柱层析，用乙酸乙酯:己烷（1:9）为洗脱剂进行纯化，得到为无色固体的目标产物(90g)。

b)2,3,4-三羟基-环戊烯基亚胺二羧酸二(1,1-二甲基乙基)酯：向步骤a)的产物(17.1g)在四氢呋喃/水(500ml/50ml)的溶液中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(9.4g)，然后加入四氧化锇(10ml,2.5%正丁醇溶液)。混合物室温搅拌4天，然后用低亚硫酸钠(6.0g)处理。悬浮液经硅藻土过滤，硅胶柱层析（乙酸乙酯:己烷（1:1）为洗脱剂）纯化，得到目标产物(19.1g)。

c)6-氨基-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊-1,3-二氧代-4-醇盐酸盐：将步骤b)的产物(17.4g)置于6MHCl(100ml)/甲醇(500ml)中搅拌18小时。混合物蒸干，然后与甲苯共沸(4次，200ml)，得到无色粉末(8.7g)。将该固体悬浮在含有2,2-二甲氧基丙烷(25ml)和浓盐酸(0.2ml)的丙酮(250ml)中，加热回流2小时。混合物冷却，蒸干，与甲苯共沸(3次，200ml)。残渣用20%乙酸水溶液溶解，搅拌2小时。混合物蒸干，与甲苯共沸(4次，200ml)，得到目标产物(10.1g)。

d)6-[[6-氯-5-硝基-2-(丙基硫)-嘧啶-4基]氨基]-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊-1,3-二氧代-4-醇：将步骤c)的产物(10.0g)和N,N-二异丙基乙胺(35ml)在四氢呋喃(600ml)中的溶液搅拌1小时。混合物过滤，将溶液在1小时内加入到4,6-二氯-5-硝基-2-(丙基硫)-嘧啶(25.6g)在四氢呋喃(1000ml)的溶液中，再搅拌2小时。在真空下减小溶剂体积，加入乙酸乙酯(1000ml)。混合物用水洗涤，有机层干燥、蒸干并经硅胶柱层析，以异己烷-乙酸乙酯为洗脱剂进行纯化，得到目标产物(14.2g)。EIMS405[M+H]⁺。