[发明专利]一种奈诺沙星螯合物的后处理方法

说明书

技术领域

本发明涉及奈诺沙星中间体的后处理，具体地说是一种奈诺沙星螯合物的后处理方法。

背景技术

抗微生物的喹诺酮化合物奈诺沙星(3S，5S)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸公开于美国专利6,329,391，其苹果酸盐和多晶型物公开于中国专利CN101045725B，该两篇文献引入本文以供参考。各种喹诺酮化合物的合成已经在文献中有报道，例如美国专利6,329,391；美国专利6,803,469；中国专利CN101045725B；中国专利CN101045695B；B.Ledoussal等人的“Non6-Fluoro Substituted QuinoloneAntibacterials：Structure and Activity”，J.Med Chem.，第35卷，第198页至200页(1992)；V.Cecchetti等人的“Studies on6-Aminoquinolines：Synthesis and Antibacterial Evaluation of6-Amino-8-methylquinolones”，Med Chem.，第39卷，第436页至445页(1996)；V.Cecchetti等人的“Potent6-Desfluoro-8-methylquinolones as New Lead Compounds in Antibacterial Chemotherapy”，J.Med Chem.，第39卷，第4952页至4957页(1996)。

中国专利CN101045725B公开了奈诺沙星合成中的式（ⅰ）所示的螯合物中间体的制备方法，制备该螯合物的主要目的在于，增强后续缩合反应中7-位F作为亲核取代反应离去基团的活性。

式（ⅰ）

所述方法以式（ⅱ）所示的游离酸为起始原料，经螯合反应制备得到式（ⅰ）所示的奈诺沙星螯合物，合成路线如下所示：

式（ⅱ）              式（ⅰ）

然而，上述制备式（ⅰ）所示的奈诺沙星螯合物的方法中，奈诺沙星螯合物的后处理过程复杂，需梯度降温，即先降温至90℃，进一步降温至50℃，最后冷却至20℃，制备螯合物的时间明显延长；并且加入甲苯、甲基叔丁基醚两种不同溶媒结晶，既不环保，也不经济，不利于工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有后处理过程存在的缺陷，提供一种仅以水为溶剂与螯合反应得到的反应液混合的奈诺沙星螯合物的后处理方法，以避免甲苯、甲基叔丁基醚等有机溶媒的使用，简化后处理过程，缩短操作时间。

为此，本发明采用如下的技术方案：一种奈诺沙星螯合物的后处理方法，由式（ⅲ）所示的奈诺沙星环合酯经一步螯合反应制得式（ⅳ）所示的奈诺沙星螯合物，上述方法的合成路线如下所示：

其中,式（ⅲ）所示的R₁选自烷基、芳基或杂芳基；式（ⅳ）所示的R₂为H、烷基、芳基或杂芳基；

螯合反应完全后得到的反应液与水混合，搅拌析晶，过滤，烘干得到式（ⅳ）所示的奈诺沙星螯合物固体。

进一步，所述水的温度较佳为0～30℃，更佳为0～10℃；所述水的用量较佳为式（ⅲ）所示奈诺沙星环合酯的重量的5-40倍，更佳的为10～40倍，最佳为25～30倍；所述的混合方式为将反应液加入至水中或将水加入至反应液中。