[发明专利]包含头孢洛林的组合物和治疗方法

说明书

本申请是申请号为200980143751.6(国际申请号为PCT/US2009/055306)、申请日为2009年8月28日、发明名称为“包含头孢洛林的组合物和治疗方法”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及组合物和治疗细菌感染的方法，所述组合物包含单独的或与抗菌剂组合的头孢洛林(ceftaroline)或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯(ceftaroline fosamil))，所述方法包括给予单独的或与抗菌剂组合的头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)。

背景技术

头孢洛林是具有广谱抗临床重要的社区获得性和医院获得性格兰氏阴性和格兰氏阳性病原体(包括耐甲氧西林性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和多重耐药性肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae))的活性的新颖胃肠外(parenteral)头孢菌素。

美国专利No.6,417,175公开了对于广泛的格兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有优异抗菌活性的化合物。用以下通式表示这些化合物：

其中R¹-R⁴、Q、X、Y和n如该文所定义。

美国专利No.6,417,175公开了制备所述化合物的方法，并且一般性公开了该化合物的制剂，例如注射用水溶液和盐水溶液。一种此类化合物是7β-[2(Z)-乙氧基亚氨基-2-(5-膦酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰胺基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓(pyridinio))-2-噻唑基硫基]-3-头孢烯(cephem)-4-甲酸盐(carboxylate)。

美国专利No.6,906,055公开一类化合物，其包括下式化合物：

头孢洛林酯是无菌、合成的胃肠外的前药头孢菌素抗生素。该N-膦酰氨基水溶性前药迅速地转化为生物活性头孢洛林(其已经被证实显示抗菌活性)。

已知头孢洛林酯为(6R，7R)-7-{(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(膦酰氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基]乙酰胺基}-3-{[4-(1-甲基吡啶-1-鎓-4-基)-1，3-噻唑-2-基]硫基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐。头孢洛林酯可以为乙酸水合形式。

通过引用将美国专利No.6,417,175和6,906,055整体并入本文。

本领域对于涉及治疗细菌感染的新的改进组合物和方法仍然存在着需求。

已经令人惊讶地且出乎意料地发现，头孢洛林与各种抗菌剂的组合协同地作用于菌株。此外，头孢洛林和抗菌剂的组合未显示拮抗作用的迹象。因此，该发现表明，头孢洛林可适合于与一种或多种抗菌剂联合给药。

发明内容

本发明提供组合物，其包含单独的或与抗菌剂组合的治疗有效量的头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)。

另外，本发明提供通过将单独的或与抗菌剂组合的治疗有效量的头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)给予需要其的患者来治疗细菌感染的方法。

附图说明

图1示出了用关于以下临床分离菌的时间-杀灭曲线来证明的协同组合(平均值)：(A)2种产ESBL的大肠埃希氏菌(E.coli)，(B)2种产ESBL的肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae，)，(C)2种AmpC去阻遏的阴沟肠杆菌(E.cloacae)和(d)3种铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)分离菌。所使用的图标符号如下：(-●-)生长控制，头孢洛林，(-○-)美罗培南，(-△-)头孢洛林+美罗培南，(-■-)哌拉西林-三唑巴坦(4/1)，(-□-)头孢洛林+哌拉西林-三唑巴坦，(-◆-)阿米卡星，(-◇-)头孢洛林+阿米卡星，(¨●¨)氨曲南，(-○-)头孢洛林+氨曲南以及(...)检测限。

图2示出了在1/2MIC下单独的或组合的头孢洛林、万古霉素和妥布霉素对抗4HA-MRSA的体外活性。以关于(A)分离菌R3875(hVISA)、(B)分离菌R2303(VISA)、(C-D)分离菌R3804和R4039的时间-杀灭曲线形式提供结果。所使用的图标符号如下：(●)生长控制，(○)头孢洛林，妥布霉素，(■)万古霉素，(△)头孢洛林+妥布霉素，(□)万古霉素+妥布霉素以及(...)检测限。