[发明专利]一种用于制备阿伐那非的中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及阿伐那非的关键中间体，即4-（3-氯-4-甲氧基苄氨基）-2-R基-N-（2-嘧啶基甲基）嘧啶-5-甲酰胺的制备方法及其在阿伐那非制备中的应用，属于药物化学领域。

背景技术

阿伐那非，化学名称为(S )-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺，结构式如式Ⅴ：

阿伐那非是由Vivus公司生产的一种新的用于治疗勃起功能障碍的药物，2012年4月27日由FDA批准上市，与西地那非（Sildenafil，辉瑞），他达那非（Tadalafil，礼来）和伐地那非（Vardenafil，拜尔）的作用机制一样，均为5-磷酸二酯酶（PED-5）抑制剂。研究表明，该药物起效时间仅为15分钟，远远短于其他同类药物报告的30 ~ 60分钟，大大提高了临床使用方便性，提高了患者顺应性。

目前，有关阿伐那非制备的专利文献资料极少，专利US6797709公布了路线1所示的制备阿伐那非的方法：

该方法中，中间产物纯度较低，各步骤后处理繁琐，反应C和反应E的后处理均需柱层析纯化，工业化相对困难。

发明内容

本发明针对现有技术需柱层析纯化，后处理繁琐等方面的不足，对阿伐那非制备方法进行进一步的研究，发明了一种利用4-（3-氯-4-甲氧基苄氨基）-2-R基-N-（2-嘧啶基甲基）嘧啶-5-甲酰胺为关键中间体制备阿伐那非的新路线，该反应后处理过程更简捷，中间体更易提纯，产品纯度更高，适合工业化大生产，具有较高的经济价值。

本发明一方面公开了用于阿伐那非制备的关键中间体及该关键中间体的制备方法，另一方面公开了通过该关键中间体制备阿伐那非的方法。

本发明公开了中间体Ⅳ，它是一种制备阿伐那非的关键中间体，其化学名称为：4-（3-氯-4-甲氧基苄氨基）-2-R基-N-（2-嘧啶基甲基）嘧啶-5-甲酰胺，结构式如式Ⅳ所示：

其中，R代表C₁-C₂₀的烷基亚磺酰基、C₁-C₂₀的烷基磺酰基。

本发明还公开了一种中间体Ⅲ，它是用于制备中间体Ⅳ的原料中间体，其化学名称为：4-（3-氯-4-甲氧基苄氨基）-2-R’基-N-（2-嘧啶基甲基）嘧啶-5-甲酰胺，结构式如式Ⅲ所示：

其中，R’代表C₁-C₂₀的烷基硫基。

本发明另外公开了中间体Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ在阿伐那非制备中的应用。

利用关键中间体Ⅳ制备阿伐那非如路线2所示：

式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ中R’代表C₁-C₂₀的烷基硫醚，式Ⅳ中R代表C₁-C₂₀的烷基亚磺酰基、C₁-C₂₀的烷基磺酰基。

本发明的反应路线涉及到的通式中，常用的化学术语具有通常的含义，例如“烷基”是指饱和或不饱和的直链或支链、具有所指数目碳原子的单价烷基部分。

本发明的反应路线中式Ⅲ、式Ⅳ化合物均未见报道。

在反应路线2中，中间体Ⅰ，即4-（3-氯-4-甲氧苄氨基）-5-乙氧基羰基-2-R’基嘧啶的制备可参照专利US6797709。优选R’基为甲硫基，即4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶与3-氯-4-甲氧基苄基胺在三乙胺作用下反应制得4-（3-氯-4-甲氧苄氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶。

根据本发明，制备阿伐那非的方法包含以下步骤：

（a）中间体Ⅰ在碱溶液的作用下发生水解反应，反应温度10 ~ 80℃，反应时间0.5 ~ 20小时，后用酸溶液调节反应体系的pH值为4 ~ 5，制得中间体Ⅱ；

（b）中间体Ⅱ在缩合剂的作用下，与2-氨甲基嘧啶盐酸盐通过缩合反应制得中间体Ⅲ，反应温度0 ~ 50℃，反应时间2 ~ 48小时；

（c）中间体Ⅲ在氧化剂的作用下，通过氧化反应制得中间体Ⅳ，反应温度-20 ~ 80℃，反应时间为0.5 ~ 48小时；

（d）中间体Ⅳ在碱作用下与L-脯氨醇反应得到阿伐那非Ⅴ。