[发明专利]1,6-二氢-2-甲基-6-氧-(3,4’-双吡啶）-5-甲酸甲酯及制备方法

说明书

技术领域    

本发明涉及药物米力农技术领域，特别涉及化合物1,6-二氢-2-甲基-6-氧-(3,4’-双吡啶）-5-甲酸甲酯，还涉及其制备方法。

背景技术   

米力农是磷酸二酯酶抑剂，为氨力农的同类物，作用机理与氨力农相同，适用于对洋地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗无效的严重心衰患者的短期治疗。该产品由Sterling-Winthrop 公司研究开发，1990年上市销售。目前国内上市的米力农制剂为米力农注射液，而国外为乳酸米力农注射液。目前国内外较多文献仅报道了米力农杂质A，而关于米力农其他杂质的研究报道较少。我们通过米力农及米力农注射液稳定性研究考察发现，米力农在酸性溶液中稳定性较差，易于降解，这对米力农及米力农注射液的杂质研究具有较高的参考价值。

近几年来，米力农注射液在临床使用上频现不良反应，主要集中在心血管及中枢神经系统，不良反应的出现恰好说明了米力农注射液质量存在着较大的安全隐患，而影响注射液安全性的主要因素就是降解产物。现有技术中对米力农的杂质控制，仅控制了杂质A，未有对其他可能存在的杂质的相关报道及控制标准和对照品。

发明内容   

研究发现，米力农在酸性条件下主要生成两种降解产物，通过HPLC-MS分析、HPLC制备及化学结构确证（质谱、¹HMR），这两种降解产物结构如下：

                               

   杂质Ⅰ                                  杂质Ⅱ

通过Scifinder数据库检索发现：降解杂质Ⅰ与国家药品标准中控制的杂质A属于同一个化合物，而降解杂质Ⅱ则为全新的化合物。为了与米力农杂质A命名一致，故将杂质Ⅱ通用名定为米力农杂质B，分子式为C₁₃H₁₂N₂O₃,分子量为244，其化学名为：1,6-二氢-2-甲基-6-氧-(3,4’-双吡啶）-5-甲酸甲酯，英文名称为methyl 2-methyl-6-oxo-1,6-dihydro-[3,4′-bipyridine]-5-carboxylate。

药理毒理研究发现，米力农杂质A、米力农杂质B均具有较强的细胞毒性和神经毒性，而且在米力农注射液中的限值已超出ICH规定，为保证米力农产品的安全性，减少不良反应的发生，标准中必须严控米力农杂质A与米力农杂质B。

而现有技术中未有上述米力农杂质B的标准品记载，因此无法对其进行控制，针对这个问题，本发明提供了一种化合物 [1,6-二氢-2-甲基-6-氧-(3,4’-双吡啶）-5-甲酸甲酯]，可以作为检测米力农杂质B的标准品。

本发明还提供了上述化合物的制备方法，所得的化合物，纯度高、收率高，完全可以满足对米力农及米力农注射液中的杂质进行控制。

本发明是通过以下措施实现的：

化合物 [1,6-二氢-2-甲基-6-氧-(3,4’-双吡啶）-5-甲酸甲酯]，结构式如下：

。

制备方法包括以下步骤：

（1）将米力农与甲醇混合，得到悬浊液；

（2）在搅拌条件下向悬浊液中滴加98%浓硫酸，至悬浊液呈无色透明状止，在90~100℃条件下回流反应12~14小时，得到反应液；

（3）将反应液冷却至室温，倒入冰水中，加入丙酮析出固体，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得到白色产物，用水溶解后即得上述结构式的化合物。

所述的制备方法，优选取米力农0.5g、甲醇10ml混合得到悬浊液，置于反应容器内，在搅拌条件下滴加98%浓硫酸10~12ml至悬浊液呈无色透明状，继续在90~100℃条件下回流反应12~14小时，冷却至室温，将反应液倾倒入30ml冰水中，加入丙酮150ml，析出固体，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得到白色产物。

反应式如下：

 本发明的有益效果：

1、以米力农为原料，采用甲醇作为反应试剂，在硫酸催化下，90~100℃回流反应，反应完成后在冰水中处理，不引入新的杂质，便于后续的分离工作，以丙酮作为结晶溶剂，产物溶剂残留易于去除； 

2、本发明反应步骤少，产率高，易于制备，可极大的降低米力农杂质B对照品的制备成本；

3、本发明制备的米力农杂质B经水与丙酮的混合溶剂重结晶，纯度可达99.5%，可作为工作对照品使用；