[发明专利]内源性大麻肽类激动剂(m)VD-Hpα在制备镇痛药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生化技术领域，涉及一种内源性大麻肽类激动剂(m)VD-Hpα在高效、低副作用镇痛药物制备中的应用。 

背景技术    

慢性和严重疼痛的控制一直是人们亟待解决的医学难题。目前已有多种药剂用于治疗多样化的病理状态，这其中包括阿片、非甾醇类抗炎药、抗惊厥药、抗抑郁药、克他命等（Drugs 2007, 2121: 2133）。但是，这些药物的副作用限制了它们的临床用药剂量和降低了其治疗效果。除了进一步研究慢性疼痛的病理机制和鉴定药物本身的镇痛机制外，临床上更需要的是有效地、无毒的和没有中枢副作用的治疗慢性痛的新药物。

大麻作为临床用药的历史悠久。在欧洲，大麻早在十九世纪就被用于治疗疼痛、痉挛、哮喘、睡眠紊乱、抑郁和食欲不振。在二十世纪的前五十年，大麻的在治疗方面几乎被废止，部分原因是人们无法鉴定出大麻素成分的化学结构。直到1964年，大麻素的主要成分Δ⁹-THC经立体化学被鉴定（Mult Scler. 2004, 434: 441）。紧接着，发现机体自身的大麻系统包括特异性受体和内源配体，才开始有内源大麻系统及其临床应用的深入研究（Dtsch Arztebl Int. 2012, 495: 501）。已有的研究表明大麻在运动、痛觉、体温、学习记忆和心血管方面都具有重要的调节作用。一些大麻类配体在临床上已广泛地用于抗炎、镇静镇痛，并在治疗呕吐、食欲不振、青光眼、支气管哮喘、老年性血管硬化等疾病方面取得了良好疗效。近年来的研究还表明大麻类配体在减肥、抗缺血氧损伤、抗肿瘤、抗癫痫、治疗神经退行性病变等方面都具有潜在的应用前景。 

大麻在神经系统中最重要的功能就是镇痛（CNS Neurol Disord Drug Targets. 2009, 8: 403），但是已有研究结果发现目前所用的大麻类镇痛药物由于它们的副作用而限制了其广泛运用。如大麻在治疗疼痛时容易产生镇痛耐受，此外，还易产生运动减少、运动失调和四肢僵直、便秘及成瘾等副作用（Pharmacol. Rev. 2006, 58: 389）。此外，大麻还能导致认知障碍、心悸、体位性低血压、口干、生育力减退、免疫抑制等副作用。 

之前，普遍认为大麻类物质主要包括三大类：从天然植物中提取的大麻，人工合成的大麻和内源性脂类大麻。已发现和鉴定的大麻类激动剂和拮抗剂主要为人工合成的大麻酚类化合物（Pharmacol. Rev. 2006, 58: 389）。上世纪90年代，首先发现一些内源性脂类分子能结合并作用于大麻受体，被称为内源性脂类配体分子，主要包括N-花生四烯乙醇胺（AEA）和2-花生四烯酸甘油（2-AG）。这些内源性大麻脂类配体及其相关的酶，以及大麻受体CB₁和CB₂共同构成了内源性大麻系统（Pharmacol. Rev. 2006, 58: 389）。 

近年来，从血红蛋白α链和β链的酶切片段中发现了一些分别对CB₁和CB₂具有不同的亲和性和选择性的剪接片段，它们表现为大麻的拮抗剂、反向激动剂和激动剂等不同的药理学特性。(m)VD-Hpα是小鼠源的血红蛋白α链的酶切片段，为十一肽的结构，其结构序列为：Val-Asp-Pro-Val-Asn-Phe-Lys-Leu-Leu-Ser-His-OH。其结构式如下： 

    已有的体外功能性检测实验表明(m)VD-Hpα为CB₁受体的选择激动剂（FASEB J. 2009, 3020: 3029）。进一步的信号转导通路结果发现，(m)VD-Hpα能通过CB₁受体介导不同于已有大麻配体的信号转导通路，可引起ERK磷酸化水平或细胞内Ca²⁺释放的增加（FASEB J. 2009, 3020: 3029）。

发明内容

本发明主要目的是提供内源性大麻肽类激动剂(m)VD-Hpα在制备高效、低副作用镇痛药物中的应用。 

下面通过在体实验说明本发明中(m)VD-Hpα在痛觉、运动、体温和胃肠运动调节方面的药理学功能。 

1、(m)VD-Hpα的镇痛实验 

通过侧脑室和脊髓水平的注射后，利用小鼠光热甩尾实验进行了体内痛觉调节作用的活性检测和比较。

（1）小鼠的侧脑室给药