[发明专利]孔板分散加剪切流法制备直径均匀的微球、微乳、脂质体

说明书

技术领域

本发明属于技术工程领域，旨在为医药、化工和食品行业提供一种微球、微乳和脂质体的生产方法及设备。

背景技术

随着医药技术的发展，长效注射微球、靶向微乳、靶向脂质体等新剂型的应用越来越多。新剂型对药品生产的要求越来越高，特别是微球、微乳和脂质体的粒径要求十分严格。因为它们的粒径分布直接影响的药物的疗效。如长效注射微球的粒径直接影响药物溶出时间的长短，粒径分布影响药物的突释和释放曲线。粒径分布影响药品生产时的包埋率和回收率。对微乳和脂质体来说，粒径分布也有类似问题。控制此类药物的粒径分布是生产中的重要问题。

目前，微球、微乳的生产方法主要是超声法、高速剪切法、高速搅拌法和高压均质法等，这几种方法操作方便，但是对粒径均匀度控制较差。有一种膜乳化技术，对粒径控制相对好一些，但设备结构复杂，操作需重复多次，很难通过GMP认证。申请号为20110006831.6的发明专利申请，公开了“一种基于微流控技术制备单分散性微乳、脂质体和微球的方法”，其方法可行，粒径均匀度控制会好，但目前其设备难以工业化。本发明用简单的设备解决复杂的问题，为研究机构和生产单位提供方便实用的设备。

发明内容

本发明的目的是生产出粒径均匀度良好的微球、微乳和脂质体，使得它们在使用中能均匀起效，减少因粒径不均造成的不良反应。如填充柱、塔中的填料粒度不匀，就会造成湍流，从而影响分离效果。如注射微球中有粒度过小的微球会使突释增加，粒度过大的微球可以产生药物释放不完全，都会影响疗效。微乳也有同样的问题。乳液的粒径分布会影响它的稳定性，同样条件下，乳液粒径分布均匀的稳定性好于粒径分布不均匀的。

本发明的技术方案是：对待成型相用孔板进行分散，再用横向流对被分散相进行剪切冲击，即可形成直径均匀的微球、微乳和脂质体等。本发明的设备只有孔板，剪切流和横向冲击流形成装置。产品的粒径分布系数CV值小于15%。

本发明方案中，用于孔板分散的相和用于横向剪切冲击的相可以是同相，也可以是不同的相，以适应各类不同的工艺。

本发明提供的设备简单，方便清洁，可以适用药品生产的GMP要求。本发明提供的设备同样适用于食品、化工行业。

本发明适用于由液相进行生产的各类微球、微乳和脂质体。包括O/W型，W/O型和W/O/W型。

具体实施方案

为了得到粒度分布均匀的微球、微乳和脂质体，本发明设计了独特的工艺予以保证。具体方法是：在用于控制粒径的孔板一侧加压使待成型相被分散流过孔板，在液相流出测，用垂直于流出相的横向冲击流进行冲击，进而生产出粒径分布系数CV值小于15%的成品。

实施例1：粒度均匀的胸腺五肽注射用缓释微球的制备

将5g胸腺五肽和2g明胶溶入水中，制成水相。将40g分子量为两万，组成比为50：50的PLGA溶入二氯甲烷中制成油相。将上述水相和油相混合，用高速匀浆仪搅拌均匀，作为被分散相。把30g分子量为4000的聚乙二醇溶入水中，作为分散相。经过加压让被分散相通过15μm孔径的孔板，用分散相在孔板的流出测进行横向冲击剪切，就形成直径约15μm的胸腺五肽注射用缓释微球，离心收集微球，冻干即可，回收率高。突释小，体内释放约一个月。微球粒度均匀，粒径分布系数CV值小于15%。

实施例2：前列地尔脂微乳的制备

将0.1g前列地尔溶入20g注射级大豆油中，加入6g蛋黄卵磷脂，溶解，加入1%的甘油水溶液，用高速匀浆仪搅拌均匀，作为被分散相。用1%的甘油水溶液作为分散相。经过加压让被分散相通过150nm孔径的孔板，用分散相在孔板的流出测进行横向冲击剪切，就形成直径约150nm的微乳，其稳定性良好。此前列地尔微乳的粒度均匀，粒径分布系数CV值小于15%。

实施例3：前列地尔脂微乳的制备

将0.1g前列地尔溶入20g注射级大豆油中，加入6g蛋黄卵磷脂，溶解，加入1%的甘油水溶液，用高速匀浆仪搅拌均匀，作为被分散相。用氮气流作为分散相。经过加压让被分散相通过150nm孔径的孔板，用分散相在孔板的流出测进行横向冲击剪切，就形成直径约150nm的微乳，其稳定性良好。此前列地尔微乳的粒度均匀，粒径分布系数CV值小于15%。