[发明专利]基于促分裂原活化蛋白激酶激酶和组蛋白去乙酰化酶双靶点的小分子抗癌药物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于小分子抗癌药物技术领域，具体涉及促分裂原活化蛋白激酶激酶（MEK，Mitogen-activated Protein Kinase Kinase）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC，Histone Deacetylase）双靶点小分子抗癌药物及其制备方法。 

背景技术

癌症是一种严重危害人类健康的重大疾病。随着肿瘤分子生物学及其相关学科的飞速发展，科学家们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞内信号转导通路的失调导致细胞的无限增殖。在癌症的发生和发展过程中，绝大部分癌细胞并不是单纯依靠某一条信号通路来维持其生长和存活，实际上癌细胞内的信号通路之间存在着广泛的交叉和代偿。 

在正常细胞的信号通路中，MEK属于少有的双重特异性激酶。当多种激酶作用于MEK时，活化的MEK通过其N端区域与ERK直接连接，并催化ERK的亚功能区中的Tyr和Thr残基双特异性磷酸化，以激活ERK。研究发现，MEK不仅仅是ERK的激活物，还可能是ERK在胞浆中的锚定器。当信号通路无活性时，它就将ERK固定在胞浆中，一旦有信号刺激ERK磷酸化及二聚体化，它就激活ERK并将其转移到胞核或其它活化位点，再进一步磷酸化下游底物。由于Ras-Raf-MEK-ERK信号通路调节着细胞的增殖、分化和存活，是多种生长因子（EGF、NGF、PDGF等）的下游蛋白，因此MEK及其信号通路在癌症的侵袭和转移过程中起着中介和放大信号的作用。一方面MEK信号通路接受大量来自生长因子、丝裂原、环境刺激等的信号；另一方面MEK信号通路又经ERK信号级联反应作用于核转录因子如AP-1、NF-кB等，以调控基因的表达。研究进一步发现，在许多人类的癌症中都可见MEK的过度激活，现已知MEK是导致癌症形成及转移的许多通路的交叉点，在原发性癌症的形成及继发转移中起着至关重要的作用。正因如此，以MEK为靶点可相对较容易地实现对许多信号通路的同时干扰，所以MEK是癌细胞转移治疗中一个极有希望的靶点，已成为抗癌药物研究的热点领域之一。 

近些年的研究也发现，HDAC作为调控基因转录的关键蛋白酶，可诱导信号通路中多种表观遗传学的修饰，其功能异常与癌症的发生和发展有着直接的关系。一方面，当HDAC过度表达并被转录因子募集时，会抑制某些基因的正常表达，这种因HDAC活性过高而引起的异常转录抑制在癌症中非常普遍；另一方面，抑制HDAC的活性能引起组蛋白高度乙酰化，并可重新激活某些抑癌基因的转录而引起多项下游效应，包括促进癌细胞 分化、使癌细胞阻滞于G1或G2期以及诱导癌细胞凋亡，从而实现其抗癌作用。因此HDAC已成为抗癌药物中最具潜力的靶点之一。此外，研究还发现HDAC能激活主要组织相容性复合物、细胞间粘附分子如ICAM-1、干扰素Ⅰ/Ⅱ等分子的转录，从而促进免疫细胞的识别和激活。也有研究发现，HDAC能抑制缺氧诱导的VEGF表达，并抑制新生血管生成。 

综上所述，MEK和HDAC已经成为抗癌药物中非常具有潜力的两个靶点，其中以MEK和HDAC为单靶点的小分子抗癌药物已被证明在攻击靶点和阻止癌细胞生长方面显示出了比较好的效果。但大量的临床试验结果也表明，这些单靶点化合物在人体抗癌试验中所表现出的治疗效果并不十分理想，加上其毒副作用较大，因此迫切需要研发一种既保留MEK和HDAC单靶点抑癌效果，又兼具MEK和HDAC的互补性、疗效协同性、毒副作用小的多靶点小分子抗癌新药。 

发明内容

本发明的目的是提供一种基于MEK和HDAC双靶点的小分子抗癌药物来提高目前的MEK和HDAC单靶点小分子抗癌药物的疗效，并减少其毒副作用的。 

本发明所采用的技术方案是： 

一种基于促分裂原活化蛋白激酶激酶和组蛋白去乙酰化酶双靶点的小分子抗癌药物，所述药物的化学结构为： 

所述药物的化学式为：C₂₅H₂₃F₃IN₃O₃。 

进一步地，所述药物的分子量为597.07。 

一种基于促分裂原活化蛋白激酶激酶和组蛋白去乙酰化酶双靶点的小分子抗癌药物制备方法，将HDAC抑制剂中的N-羟基-对甲苯乙酰胺，化学结构为通过连接键与MEK抑制剂中的2-(2-氟-4-碘苯胺基)-3,4-二氟苯甲酰胺基，化学结构为进行融合，从而获得该药物。 

本发明具有以下优点：