[发明专利]一种盐酸依匹斯汀的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种盐酸依匹斯汀的制备方法。

背景技术

过敏性疾病是临床常见疾病，包括过敏性支气管哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮肤病及荨麻疹等。长期以来，过敏性疾病一直威胁着人类的健康，特别是近几十年来随着工业化的进展及环境污染的加剧，过敏性疾病的发生呈逐年递增的趋势。而且过敏反应参与诸多疾病的发生与发展，使得抗过敏药成为世界范围内最常用的药物类别之一。

盐酸依匹斯汀英文名为epinastine hydrochloride，化学名为3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂盐酸盐，其结构如式I所示。是一种由德国勃林格殷格翰公司开发成功的一种口服有效的抗组胺药，与日本三共制药合作进一步共同开发市场，1994年在日本首次上市，商品名为“Alesion”，

盐酸依匹斯汀用于治疗支气管哮喘、过敏性皮炎、荨麻疹、湿疹、皮炎和普通银屑病（牛皮癣），对于由组胺和舒缓激肽引起的支气管收缩具有很强的抑制作用，而对由其他化学介质引起的支气管收缩则没有抑制作用，是最有效作用于周围神经的无镇静作用的组胺H₁受体拮抗剂之一。D-依匹斯汀、L-依匹斯汀和消旋依匹斯汀在药理活性方面无明显差异。

目前，盐酸依匹斯汀的制备方法主要有：

以6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂为起始原料，在DMSO存在下制得6-氰基-6,11-1H-二苯并[b,e]氮杂，再经氢化铝锂或氢化铝还原得到6-(氨基甲基)-6,11-二氢-1H-二苯并[b,e]氮杂，并将其转化为富马酸盐处理后，在乙醇中与溴化氰环合制得3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂，将其悬浮于甲醇中，用HCl-乙醚溶液处理得盐酸依匹斯汀。但该方法制备步骤多，所需时间过长，并且使用了剧毒的氰化钠和价格昂贵且易燃的氢化铝锂或氢化铝，出于安全和经济考虑，不适合大规模的工业化生产。

另一种方法由6-氯甲基-11-二氢-二苯并[b,e]氮杂直接氨化反应生成6-氨甲基-11-二氢-二苯并[b,e]氮杂，然后6-氨甲基-11-二氢-二苯并[b,e]氮杂直接还原反应生成6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂，最后6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂经过溴化氰环合生成依匹斯汀，再将其悬浮于水中，用浓盐酸调节pH值至8，乙酸丁酯萃取，水溶液经醋酸丁酯洗涤后，蒸出残留的有机溶剂，滤过，滤液调pH值为3.5～4.5，加入晶种，冷却析晶。该方法在还原过程中使用了金属硼氢化物，在生产上比较可行，但使用氨气进行氨化在生产上不易操作，不容易定量，并且后处理操作比较繁琐，不利于工业化生产。

另一种最近报道的合成方法以6-氰基-6,11-1H-二苯并[b,e]氮杂为起始原料，经硼氢化钠还原，转化为富马酸盐进行精制，得6-(氨基甲基)-6,11-二氢-1H二苯并[b,e]氮杂，再经溴化氰环合得3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂氢溴酸盐，将其用氢氧化钠转化为依匹斯汀，再经盐酸乙醇溶液成盐，乙醇重结晶，得盐酸依匹斯汀。但该方法的起始原料较为昂贵，不易获得。

最重要的是，在上述方法中的依匹斯汀环合步骤中皆采用了剧毒物质溴化氰，溴化氰曾作为第一次世界大战期间澳大利亚军队的毒气，对人来说，在其浓度达到120mg/m³条件下接触30分钟即死亡。因此，采用上述方法合成盐酸依匹斯汀不但在制备过程中需防止溴化氰泄漏对操作人员造成伤害，且无法保证溴化氰不会残留在在制得的盐酸依匹斯汀中，增加了用药的不安全因素，并且，采用大量有毒物质进行制备，对环境也会造成影响。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种盐酸依匹斯汀的备方法，本发明提供的方法在制备过程中无需采用溴化氰，使生产过程更加安全环保。

本发明提供了一种盐酸依匹斯汀的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：在有机溶剂中，具有式II所示结构的化合物与具有式III所示结构的化合物经取代反应，制得具有式IV所示结构的化合物；

步骤2：在有机溶剂中，具有式IV所示结构的化合物在对甲苯磺酸存在条件下发生环合反应，制得具有式V所示结构的化合物；

步骤3：取具有式V所示结构的化合物，成盐，制得具有式I所示结构的化合物；