[发明专利]一种可透皮吸收辛弗林衍生物的制备方法

说明书

一、技术领域

本发明属于植物提取物的化学修饰技术领域，具体涉及辛弗林衍生物(即乙酰化辛弗林)的制备方法。

二、背景技术

肥胖问题是二十一世纪困扰人类健康的重大问题之一。由于传统减肥药的有效成分麻黄碱、假麻黄碱和咖啡因等存在诱发中风、心脏病和高血压等疾病的风险，2004年美国食品和药品监督管理局颁布了对麻黄素等在饮食补充剂中的禁用令；2012年8月，中国国家食品药品监督管理局发布通知，不再批准含麻黄碱类复方制剂仿制药注册，并限制最小包装规格的麻黄碱产品销售。因此寻找新型的具有减肥作用的植物提取物成为亟待解决的课题。辛弗林是枳实和陈皮提取物的活性成分，在结构上类似于麻黄碱，系肾上腺素受体的激动剂，具有升高血压、促进脂肪分解、降低血脂的功效。虽然其具有肾上腺素样作用，但却无麻黄碱等的毒副作用，逐渐受到广泛关注，成为研究的热门课题。

现有辛弗林衍生物的制备方法，如申请号为201010537067.0的“一种辛弗林盐酸盐的合成方法”专利，公开制备辛弗林盐酸盐的方法是以苯酚为主原料，经酰化反应、高压催化还原的化学合成方法而得辛弗林盐酸盐产品。该方法的主要缺点是：①酰化反应中需不断通入氯化氢，操作难度大、危险性高、环境不友好；②还原反应需贵金属做催化剂，增加生产成本；③反应在高压下进行，设备投资大、操作维护费用高，进一步增加生产成本；④反应不完全、专一性差，原料与产物混合物的性质接近，后期纯化难度大，产品质量差；⑤化学合成的辛弗林中可能残留有苯酚等有毒有害物，难以用于医药等行业，实用性差。

三、发明内容

本发明的目的是针对现有辛弗林衍生物制备方法的不足，提供一种可透皮吸收辛弗林衍生物的制备方法，具有制备工艺、生产设备及操作步骤简单实用，生产成本低，产品质量高，实用性强，易于推广等特点。

本发明的主要原理是：辛弗林分子式为C₉H₁₃NO₂，学名为2-甲氨基-1-(4-羟苯基)乙醇。其酚羟基氧原子的电子和苯环的电子形成p-π共轭体系，使氧原子电子云密度降低，亲核性减弱，酰化难度大。酰氯是活泼的酰化剂，在碱性条件下能够优先酰化酚羟基，反应不可逆。因此，在适宜条件下，将辛弗林与乙酰氯反应，即可获得酚羟基酰化的辛弗林衍生物。

实现本发明目的的技术方案是：一种可透皮吸收辛弗林衍生物的制备方法，以市售辛弗林为原料，经酰化反应、硅胶柱层析、阳离子交换、纳滤冻干及真空抽滤干燥的简单工艺，就制得可透皮吸收辛弗林衍生物产品乙酰化辛弗林。本方法的具体实施步骤如下：

(1)进行酰化反应

以市售辛弗林为原料，按照辛弗林原料的质量(g)∶碳酸钠的质量(g)∶吡啶体积(mL)比为1∶1～10∶10～100的比例，先将吡啶溶液、碳酸钠按顺序加入到搪玻璃配料釜中，搅拌致碳酸钠溶解后再加入辛弗林。继续搅拌，直至辛弗林溶解为止，就制备出辛弗林的碱性吡啶混合液。再将制备出的辛弗林的碱性吡啶混合液泵入酰化反应釜中，启动电动搅拌机，在60～120r/min搅拌速度下，向酰化反应釜夹层中通入冷水，并控制辛弗林的碱性吡啶混合液的温度为5～15℃，然后按照乙酰氯酰化剂的体积(mL)∶辛弗林原料的质量(g)比为1～5∶1的比例，将乙酰氯酰化剂缓慢加入到酰化反应釜中，与辛弗林的碱性吡啶混合液进行酰化反应1～3h，乙酰氯酰化剂缓慢加入的时间控制在5～15min内。最后，在离心机中，在3500～4500r/min的转速下，对酰化反应完成后的混合液，进行离心分离10～20min。分别收集沉淀和上清液，对于收集的沉淀，即为析出的碳酸钠，可用于再次制备辛弗林的碱性吡啶混合液；对于收集的离心清液，即为乙酰化辛弗林溶液，用于下一步进行硅胶柱层析。

(2)进行硅胶柱层析