[发明专利]稳定的三磷酸腺苷二钠片剂

说明书

技术领域

本发明涉及稳定的含有三磷酸腺苷或其药用盐的固体药物组合物。更具体地涉及即使长期保存后有效成分含量也可高度维持的保存稳定性优异的含有三磷酸腺苷或其药用盐的固体药物组合物。

背景技术

三磷酸腺苷，又称为5’-三磷酸腺苷，是具有高能磷酸键的化合物，水解成5’-二磷酸腺苷和磷酸时放出大量的能量。在生物体内，三磷酸腺苷除了主要用作反应的能量供给源以外，还作为磷酸给予体参与代谢反应。临床常用的三磷酸腺苷为其二钠盐(CAS987-65-5)，结构式如下：

分子式C₁₀H₁₄N₅Na₂O₁₃P₃，分子量551.14

关于三磷酸腺苷作为药品的利用，已知用于例如对于头部外伤后遗症、心率不齐、调节性眼疲劳的调节机能的稳定化、被看作消化道机能低下的慢性胃炎等的治疗药。另外，还已知用于增大肌力矩、减轻肌肉疲劳的含有有效量的三磷酸腺苷(ATP)的组合物(JP2004-535417)。作为含有三磷酸腺苷的固体制剂进行市售的药物，可举出例如三磷酸腺苷的药用盐特别是例如三磷酸腺苷二钠为活性成分的制剂，临床上常见的剂型有三磷酸腺苷二钠片(20mg/片)、注射用三磷酸腺苷二钠、三磷酸腺苷二钠注射液、注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁等等。

但是，三磷酸腺苷对于水不稳定而容易分解，由于长时间的保存制剂中的有效成分含量经时性降低，因此在药品的贮藏、运输阶段中使用硅胶等干燥剂，或进行冷藏保存，但存在由于采用该附加的保存方法增加了伴随干燥剂使用的制造成本，或者由于流通过程中的冷藏而操作性变差这样的问题。另外，也担心消费者误食作为干燥剂的硅胶。作为ADP等的衍生物的稳定化方法在JP49-87684中公开了以调节水分含量为4.0％以下为特征的稳定化方法，但该方法是通过调节ADP等的衍生物的结晶中含有的水分含量达到稳定化(见该JP49-87684中的实施例1)，并非以固体制剂中的ATP的稳定化作为目的。

为此，本领域技术人员期待有新的方法，以为临床提供一种包含三磷酸腺苷或其药用盐的稳定的药物组合物特别是固体药物组合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备三磷酸腺苷或其药用盐的药物组合物特别是固体药物组合物的方法，期待该药物组合物具有一种或多种有益的药学性质例如稳定性良好。本发明人出人意料地发现，一定量的钙盐特别是无机钙盐与三磷酸腺苷或其药用盐组合制成的药物组合物具有良好的化学性能，本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种固体药物组合物，其中包含作为活性成分的三磷酸腺苷或其药用盐、钙盐以及任选的药用辅料。

根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述的三磷酸腺苷的药用盐是三磷酸腺苷二钠。

根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述的钙盐是无机钙盐。

根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述的无机钙盐选自：磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、硫酸钙及其溶剂合物例如水合物。

众所周知，磷酸氢钙其分子式为CaHPO₄，分子量约136，每摩尔钙相当于136g磷酸氢钙；磷酸钙其分子式Ca₃(PO₄)₂，分子量约103，每摩尔钙相当于103g磷酸钙；碳酸钙其分子式CaCO₃，分子量约100，每摩尔钙相当于100g碳酸钙。这些钙盐可以使用它们的水合物或者无水物，例如可以使用无水的磷酸氢钙或者磷酸氢钙二水合物(CaHPO₄·2H₂O，分子量约172，每摩尔钙相当于172g磷酸氢钙二水合物)。但是在本发明中对这些钙盐计量时，均折算成其无水物计(例如对于磷酸氢钙二水合物CaHPO₄·2H₂O而言，每摩尔钙相当于136g磷酸氢钙，处方量计为136g磷酸氢钙，但生产投料时实际添加172g磷酸氢钙二水合物)。

根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中包含1摩尔份的三磷酸腺苷或其药用盐，以及以钙离子计2～60摩尔份的钙盐。

根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中包含1摩尔份的三磷酸腺苷或其药用盐，以及以钙离子计5～50摩尔份的钙盐。

根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中包含1摩尔份的三磷酸腺苷或其药用盐，以及以钙离子计8～40摩尔份的钙盐。