[发明专利]干细胞融合癌发生模型

说明书

本申请是申请日为2006年8月25日、中国国家申请号为200680035370.2、发明名称为“干细胞融合癌发生模型”申请的分案申请。

发明背景

相关申请的交互参照

本申请主张2005年8月25日提交的、题为“干细胞融合癌发生模型”的美国临时申请No.60/711,249的优先权利益，其所有内容合并作为参考。

技术领域

本发明涉及一种细胞系统和方法，用于建立癌细胞迁移的模型、筛选对抗和抑制癌细胞迁移的药物。

技术背景

癌症因为组织异质性和基因不稳定性而难以治疗，作为人类疾病，癌症早在公元前1600年在古埃及文书中已有记述，古希腊医师希波克拉底（Hippocrates）,认识到良性和恶性肿瘤之间的差异，并命名恶性肿瘤为“carcinos”。在发达国家中，目前癌症是死亡的第二位主要原因。

自从美国总统理查德尼克松在1970年代宣告“对癌症作战”以来，已经积累了巨量的癌症知识。过去两个世纪里，已经提出了许多癌症发生的假说。早期的假说包括刺激假说、胚胎假说和寄生假说。后来，随着实验肿瘤学的建立，鉴别了化学致癌物。通过对人类和实验动物肿瘤的分子分析，发现了许多致癌基因和抑癌基因。这些研究的结果是建立了基因突变假说，其在过去的三十年里一直处于统治地位。

尽管当前的基因突变假说具有内在的精准性，但它仍不能解释癌症的许多重要特性。事实上，许多研究者已经对基因突变假说的局限性作了完整的阐述。

近来，随着对干细胞研究得到的了解以及“癌症干细胞”的发现，“癌症发生的干细胞理论”得势。癌症发生的干细胞理论认为干细胞累积基因突变而转变成恶性细胞，然而，由于它仍完全依赖于基因突变假说，干细胞理论不能完全解释是什么导致了癌症的区别性特性，如浸润和转移。

突变是罕见的事件。数学模型提示，恶性转化需要更频繁的事件。基因组不稳定性被提出是癌症特点的起动特征。作为基因组不稳定性的表现型，已经在几乎所有的人类实体瘤中发现了非整倍性并且难以用基因突变假说来解释。已经提出非整倍性作为自主增变株是癌症的原因,但非整倍性下潜在的机制尚未知。

因此，尽管已经取得了很大进展，但癌症的起源仍然是个谜。因为当前以基因突变假说为基础的癌症发生模型在解释癌症的许多方面中有局限性，所以发明人提出一个新的多阶段癌症发生模型，其中认为，癌症发展涉及基因突变和细胞融合。具体讲，癌症可以是“改变”的癌前细胞和骨髓来源的干细胞（BMDSC）之间融合所致。“非整倍性”，作为恶性肿瘤的一个特征，是该细胞融合的直接结果。“干细胞融合”模型解释了恶性细胞和BMDSC之间显著的相似性。该模型也解释了为什么非诱变剂可能是致癌物，以及为什么非诱变过程，例如创伤愈合和慢性炎症可以促进恶性转化。

发明内容

本发明的一个实施方案中，公开了一种建立癌细胞迁移模型的方法。该方法优选包括提供骨髓来源的干细胞，提供基因改变的细胞，将骨髓来源的干细胞和基因改变的细胞融合，由此产生融合细胞；并且测量融合细胞迁移的指示物。或者，除了直接融合两种类型的细胞，人们还可以从骨髓源干细胞和基因改变的细胞的预先融合中获得或培养融合细胞。

本发明的另一个实施方案中，描述了一种筛查生物或化学剂对肿瘤细胞迁移作用的方法。该方法包括提供来源于骨髓源干细胞和基因改变细胞融合的融合细胞，将该融合细胞与生物或化学剂接触，并检测肿瘤细胞的迁移是否被促进、抑制或不变。

本发明的又一个实施方案中，描述了抑制肿瘤细胞迁移的方法，包括将肿瘤细胞与有效量的抗泛素抗体接触。优选，该抗体是MEL-14（例如，MEL-14-F(ab’)2）、抗体14732或抗体10C2-2。

本发明的方法表达了一种新的和改进的肿瘤发生模型，用于体外研究肿瘤细胞迁移，和用移植了标记基因修饰的骨髓的动物，例如eGFP转基因动物，进行体内研究。本发明的其他特征和优势，当结合附图阅读时，从下面具体描述的某些具体实施方案中浮现。

附图说明

图1是通过骨髓源干细胞和“改变的”组织细胞之间的融合介导恶性转化的示意图。

具体实施方式

用在这里，“转移”指癌症从身体一个部位扩散到另一部位。由扩散的细胞形成的肿瘤被称为“转移性肿瘤”或“转移瘤”。

术语“恶性的”是指癌性的，例如不受控制分裂、浸润附近组织并可通过血流与淋巴系统扩散到身体其他部位的异常细胞。