[发明专利]一种罗苏伐他汀钙的中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及罗苏伐他汀钙的中间体(E)-6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R,6S)-2,2-二甲基[1,3]二氧杂-4-基）乙酸叔丁酯的制备方法技术领域。

背景技术

罗苏伐他汀钙（rosuvastatin calcium），化学名为双-[(E)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)，作为HMG-CoA还原酶抑制剂用于降血脂，由日本盐野义公司研制，2003年2月首次在加拿大上市，目前已在多个国家上市。罗苏伐他汀钙的制备已描述在中国专利CN00803704.3的说明书中。在上述说明书中，如下式（Ⅰ）化合物，即(E)-6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R,6S)-2,2-二甲基[1,3]二氧杂-4-基）乙酸叔丁酯是合成罗苏伐他汀钙的重要中间体。其公开的制备方法是化合物2与二苯基乙氧基膦（化合物3）反应制备化合物4后，再与化合物5反应而得，路线如下：

该路线中，需要分离化合物4，第二步缩合反应中，为获得较好的收率需要低温（-78℃），尽管在实验室中可以实现，但工业化生产存在较大的难度，对设备要求较高。

发明内容

本发明目的就是克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种新的式（Ⅰ）化合物的制备方法，该方法简单，反应条件温和，适于工业化生产。

为达到上述目的，本发明采取的技术方案如下：

下述式（Ⅰ）化合物(E)-6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R,6S)-2,2-二甲基[1,3]二氧杂-4-基）乙酸叔丁酯的制备方法，该方法是将下式2化合物、下式5化合物和式6化合物在碱性条件下反应，得目标产物式（Ⅰ）：

R为C1-C4的烷基。式6P(NR₂）3中的2表示两个分子的R。

上述式(I)化合物的制备方法，R最优选为甲基。

上述式（Ⅰ）化合物的制备方法，进一步的操作步骤如下：式2化合物与式6化合物在有机溶剂中于0-100℃下搅拌30min-10h，于碱性条件下与式5化合物反应，反应结束后，蒸除有机溶剂，向残余物中加水或水与醇类的混合溶剂结晶，制得式（Ⅰ）化合物。

上述式（Ⅰ）化合物的制备方法，反应中使用的有机溶剂选自乙二醇二甲醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷、乙腈等，优选四氢呋喃。

上述式（Ⅰ）化合物的制备方法，所说的碱选自氨基钠、丁基锂、叔丁醇钾、二（三甲基硅烷基）氨基钠和二异丙基氨基锂（LDA），优选氨基钠。

上述式（Ⅰ）化合物的制备方法，每当量化合物2优选使用1.05-1.5当量的化合物6，最优选1.3当量；每当量化合物2优选使用1.05-1.3当量的碱，最优选1.2当量；每当量化合物2优选使用1.0-1.3当量的化合物5，特别优选1.0-1.15当量。

本发明的有益效果：本发明方法操作简单，条件温和（无需低温），且后处理简单，收率较高，具有很大的进步和优势。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明但不限于此。

实施例1

500ml反应瓶内投入化合物2（40g，96mmol）,三（二甲氨基）膦（20.4g，125mmol），200ml四氢呋喃，25-45℃之间反应5小时，加入氨基钠（4.5g，115mmol），继续保温24小时，滴加化合物5（25.6g，99mmol）的四氢呋喃（50mL）溶液，滴加时间为1.5-2小时，滴毕继续保温4小时。于45℃减压蒸除溶剂，加入200ml乙醇和20ml水加热溶解至清，再用冰乙酸调节ph值至7，约5ml左右，室温自然冷却，机械搅拌，析出固体，冰冷1小时，抽滤得固体，60℃鼓风干燥至干，得到式（Ⅰ）化合物37g，收率66%。

实施例2