[发明专利]一种M-PLGA-TPGS星型两亲性共聚物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种M-PLGA-TPGS星型两亲性共聚物及其制备方法与应用。

背景技术

生物可降解高分子材料作为药用辅料，是药物制剂的基础材料和重要组成部分，因其具有良好的生物相容性和可降解性，被广泛应用于靶向缓释、控释等给药系统载体。

Vitamin E TPGS(TPGS)是聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（D-α-tocopherol polyethylene glycol1000succinate）的简称，是维生素E的水溶性衍生物，由维生素E琥珀酸酯（TOS）的羧基与聚乙二醇1000（PEG1000）酯化而成，相对分子量约为1513，分子结构如下所示，已载入《美国药典》。

TPGS已广泛应用于药物制剂、食品和化妆品研究中，TPGS是淡黄色的蜡状固体，近乎无味，它是一种两亲分子，有一个亲水的极性头部和一个疏水的脂肪族碳链尾部分子，能溶于水，也能溶于大多数极性有机溶剂。

聚乙丙交酯共聚物（PLGA）是目前在国际上获准临床应用的缓控释药剂的主要载体材料，由丙交酯和乙交酯（美国FDA批准的要用佐料）按一定配比共聚得到，它兼有两种材料的优势，同时又能很好的弥补两种材料的不足。PLGA具有良好的生物相容性、生物可降解性及抗张强度，在人体无毒，无积累，在生物医学领域具有很诱人的应用前景和极高的商业价值。

甘露醇（Mannitol）是一种己六醇，因溶解时吸热，有甜味，对口腔有舒服感，故更广泛用于醒酒药、口中清凉剂等咀嚼片的制造，其颗粒型专作直接压片的赋形剂。易溶于热水，溶于吡啶和苯胺，不溶于醚，在体内具有良好的生物相容性。其分子结构式如下所示：

与现有单一的线性高分子相比，星型高分子聚合物具有诸多物理、化学、生物等性能的改善：与相同分子量的线性高分子相比，星型高分子具有更小的流体力学体积、在溶液中的粘度要小、在血液中不易被阻滞、对药物具有更高的包封率和载药量，药物释放速度快等优异性能。（Mohammad R N,et al.Polymer52(2011)2799和Cai C,et al.J.Polym.Sci.Pol.Chem.44(2006)2034）。

发明内容

本发明的目的是提供一种M-PLGA-TPGS星型两亲性共聚物及其制备方法。

本发明所提供的M-PLGA-TPGS星型两亲性共聚物，其结构式如式Ⅰ所示：

（式Ⅰ）

其中：m=10-200，具体可为11-36；n=5-100，具体可为5-15。

式Ⅰ中所述TPGS代表式Ⅱ所示的基团：

（式Ⅱ）

其中：p=23-140，具体可为23-46。

制备上述M-PLGA-TPGS星型两亲性共聚物的方法，包括下述步骤：

（1）M-PLGA的制备：以丙交酯单体、乙交酯单体和甘露醇引发剂为原料，在无水无氧且催化剂存在的条件下进行聚合反应，得到M-PLGA共聚物；

（2）TPGS的羧基化：以TPGS（聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯）、丁二酸酐（SA）或者马来酸酐、以及催化剂为原料进行反应，反应结束后对得到的反应液用沉淀剂进行沉淀，过滤，将沉淀干燥，即得到羧基化的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（CTPGS）；

（3）M-PLGA-TPGS星型聚合物的制备：将M-PLGA、CTPGS和脱水缩合剂在催化剂的作用下进行反应，反应结束后对得到的反应液用沉淀剂进行沉淀，过滤，将沉淀干燥，即得到星型两亲性嵌段共聚物M-PLGA-TPGS。

其中，步骤1）中所述原料按照下述摩尔百分比投料：丙交酯单体2%-93%、乙交酯单体2%-94%、甘露醇引发剂0.1%-20%；优选投料比如下：丙交酯单体70%-93%、乙交酯单体5%-25%、甘露醇引发剂0.8%-15%。

步骤1）中所述催化剂选自下述至少一种：辛酸亚锡、异辛酸亚锡、有机胍（如醋酸四甲基二丁基胍）、牛磺酸、乙醇铁、正丙醇铁、金属锌、三丁基氯化锡、乙酰丙酮铁、乳酸锌、纳米氧化锌、异丙醇铁和正丁醇铁。所述催化剂的用量为所述丙交酯单体和乙交酯单体摩尔总量的0.01%-1%。

步骤1）中，所述聚合反应的反应温度为140-180℃，优选145-155℃，反应时间为6-24小时，优选12-16小时。所获得的M-PLGA共聚物的数均分子量Mn为5000-40000。