[发明专利]温敏水凝胶及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种温敏水凝胶及其制备方法和应用。

背景技术

聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLGA-PEG-PLGA)三嵌段共聚物，在体内注射后，由于温度的变化，共聚物溶液由原来的溶液转变为半固体凝胶。同时，PLGA-PEG-PLGA具有生物兼容性和可生物降解性，由于其合成的原料及其降解产物乳酸、羟基乙酸、PEG都是人体内的正常代谢产物，因此具有良好的生物兼容性；在提纯过程中无需使用有机溶剂，解决了以前各种类似高分子化合物提取过程中遇到的有机溶剂残留问题，并减少了生产过程中的有机溶剂污染和易燃、易爆等问题；反向热敏性，在一定的水溶液(如25％，w/w)在室温条件下(如25℃)，以液体状态存在，升高温度(如达到30～60℃)则发生凝胶，形成半固体水凝胶。

胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，据2000年资料统计，全球每年新发胃癌87万例，占所有新发癌症病例的9％，仅次于肺癌、乳腺癌和肠癌，居第4位。每年约有64万人因胃癌死亡，居癌症死因的第2位。恶性肿瘤是中国人口的第二大死因，胃癌死亡居恶性肿瘤死亡首位，是威胁我国人民生命健康最严重的恶性肿瘤之一。由于病情发展快，发现症状后如不进行治疗，90％以上患者在1年内死亡。外科手术仍然是目前的主要治疗手段，但通过外科手术对胃癌进行根治的仅占1/3，术后5年生存率仅25％，主要原因是对早期胃癌的漏诊、误诊，早期胃癌的临床症状不明显，大规模观察研究指出约70％的早期胃癌患者无贫血、咽下困难和体质量减轻等症状，正确掌握癌前病变的诊断和合理的处置，特别是对重度的或疑似癌变的异型增生，采用手术切除或内镜进行处理的治疗手段，对患者的健康及我国有限的医疗资源均有重要意义。

内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)是一种安全有效的内镜下微创治疗早期胃癌及癌前病变的新技术。ESD可完整切除较大病灶、提供病理诊断材料，为早期胃癌及癌前病变的诊疗开辟了新的途径。现在ESD术中使用的标记物是加入美兰标记物的高渗甘油果糖溶液，在手术过程中，容易出现美兰扩散，标记不清，隆起效果不明显现象。内镜下ESD治疗的并发症包括疼痛、出血和穿孔。术后疼痛程度多较为温和，出血是最常见的并发症，穿孔是危险程度最大的并发症。

发明内容

本发明要解决目前内镜黏膜下剥离术(ESD)中缺乏隆起效果明显且可完全剥离的标记物载体的技术问题，提供一种温敏水凝胶，该温敏水凝胶是温度诱导型原位凝胶化的聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLGA-PEG-PLGA)三嵌段共聚物，使用该PLGA-PEG-PLGA共聚物溶液作为标记物美兰的注射载体，可以确保在ESD手术中切割完整，并且可减少穿孔和出血的风险，提高手术的安全性和效率，减轻患者的痛苦。

此外，还需要提供一种温敏水凝胶的制备方法及其在内镜黏膜下剥离术中的应用。

为了解决上述技术问题，本发明通过如下技术方案实现：

在本发明的一个方面，提供了一种温敏水凝胶，所述温敏水凝胶为PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，其中，PLGA为疏水性丙交酯-乙交酯共聚物，PEG为亲水性聚乙二醇聚合物，所述PLGA共聚物中丙交酯(LA)与乙交酯(GA)的质量比为2～4∶1，所述丙交酯与乙交酯之和的质量与PEG的质量比即(LA+GA)/PEG为1～2∶1。

优选的，所述PLGA共聚物中丙交酯与乙交酯的质量比为2.5∶1；所述丙交酯与乙交酯之和的质量与PEG的质量比即(LA+GA)/PEG为2∶1。

优选的，所述PEG聚合物包含PEG1000和PEG1500，该PEG1000和PEG1500的质量比为1∶1。

在本发明的另一方面，提供了一种温敏水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

(1)将PEG1000和PEG1500以一定的质量比混合后，在合适的温度下真空回流2～4小时，去除PEG1000和PEG1500中的水份；

(2)加入丙交酯、乙交酯，抽真空条件下外温加热至80～100℃5～20分钟至固体溶解，所述加入的丙交酯与乙交酯的质量比为2～4∶1，该丙交酯与乙交酯之和的质量与PEG总量的质量比为1～2∶1；

(3)冷却至室温后，加入催化剂，用回流冷凝装置在外温120～160℃反应6～12小时，停止加热抽真空20～40分钟，冷却至室温，即得产物PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物。

优选的，在步骤(3)之后，还包括下述步骤(4)：