[发明专利]Ivacaftor的制备方法及其中间体

说明书

技术领域

本发明涉及Ivacaftor的制备方法以及其中间体。

背景技术

Ivacaftor是由美国Vertex公司研发的用于治疗罕见型囊性纤维化的药物，于2012年1月31日经美国食品与药品管理局(FDA)批准上市，商品名为Kalydeco。该药用于治疗一种囊性纤维化跨膜转导调节因子(CFTR)基因G551D突变引起的罕见型囊性纤维化（CF），适合年龄在6岁以及以上患者使用。Ivacaftor的化学名为：N-（2,4-二叔丁基-5-羟基苯基）-4-氧代-1,4-二氢异喹啉-3-甲酰胺；英文化学名：N-(2,4-di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide，化学结构如下：

Ivacaftor的文献报道的主要合成路线如下（WO2006002421）

其中喹啉酮中间体的合成是关键，主要通过如下路线进行：

因此，Ivacftor合成的关键步骤在于喹啉母核的形成，而现有技术中喹啉母核的合成多用到高温条件。参见反应式1（WO2011116397，WO2011050325A1，WO2011133953），其所使用的高温条件比较苛刻，而且高沸点的溶剂如二苯醚等在高温下的挥发不可避免地对工作环境与操作人员的健康造成不利影响，对环境有污染。

因此，寻找条件温和、收率高、对环境污染小、适于工业化的生产的新的制备方法变得尤为迫切。

发明内容

为了克服在生产中的高温反应，本发明人致力于寻找条件温和、操作简便、收率高、成本低、安全环保的Ivacaftor的制备方法。

为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种式IV表示的化合物的制备方法，所述方法通过如下反应式1来实施：

使式III表示的化合物进行环合反应，以得到式IV表示的化合物，

其中，

X为羟基、C₁～C₅的直链或支链烷氧基、苄氧基、苯氧基或NH₂；优选C₁～C₃的直链或支链烷氧基；更优选甲氧基、乙氧基或苯氧基；

Y为羟基保护基，优选C₁～C₅的直链或支链烷氧羰基或苄基，更优选甲氧羰基-CO₂CH₃、乙氧羰基-CO₂C₂H₅、丁氧羰基-CO₂C₄H₉、叔丁氧羰基或苄基；

所述环合反应优选在碱性体系中进行，所述碱性体系通过在反应中加入碱或碱金属实现，所述的碱选自有机碱和无机碱，优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、碱金属氢化物、NaOH、KOH、醇钠、醇钾、碳酸钾、吡啶或4-二甲胺基吡啶（DMAP），但不局限于上述碱，其中所述的碱金属氢化物包括NaH、KH和CaH₂；且更优选醇钠、醇钾、NaOH、KOH、NaH、碳酸钾；所述的碱金属包括锂、钠、钾、铯等，优选钠、钾；其中所述醇钠优选甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠等，醇钾优选甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾等；

反应温度不限，优选为室温到回流的温度范围；

溶剂优选甲醇、乙醇、叔丁醇、乙腈、DMF、甲苯或氯苯，但不局限于上述溶剂。

优选地，式III表示的化合物由以下反应式2所示方法制备：

使式I表示的化合物与式II表示的化合物进行反应，以得到式III表示的化合物，

其中，

R为-OR₁或-NR₂R₃，

其中，R₁为氢或C₁～C₅的烷基，优选-CH₃或-C₂H₅；