[发明专利]一种注射用硼替佐米药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体的属于药物制剂领域，本发明涉及一种注射用硼替佐米药物组合物。

背景技术

硼替佐米(Bortezomib)是一种二肽基硼酸化合物，于2003年5月19获得FDA的批准上市销售，商品名为“万珂（velcade）”，为注射用冻干粉针。用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。硼替佐米原料在水中的溶解度只有0.076mg/ml，原料药的溶解度较低，直接配制无法达到合适的浓度。需要采用合适的助溶技术。

上市产品“万珂”采用了专利WO02059130、WO2002059131的技术。该专利采用硼替佐米和糖类形成的络合物，所述糖包括缩合糖例如甘露醇和山梨醇。该专利将硼替佐米和甘露醇混合制成冻干制剂，其中硼替佐米和甘露醇以络合物形式存在，该专利称可大大提高硼替佐米的溶解性。但是在上市产品应用中发现，硼替佐米稳定性较差，对于环境如酸碱度和温度变化特别敏感，放置过程中有关物质增加，对人体带来危害。

CN201080004118.1发明中采用硼替佐米和氨基丁三醇制成冻干剂，其中氨基丁三醇支撑剂，同时具有一定助溶作用，经试验证明溶解效果较好。但是采用氨基丁三醇作为助溶剂存在以下缺点：首先，氨基丁三醇本身为碱性，需要再次用酸调节至人体可接受的PH范围，硼替佐米在水溶液中，在酸、碱条件下易发生降解使有关物增高；其次，进行调节时如果发生超出PH值7.6-8.4范围时则会有硼替佐米析出，且此析出是不可逆的；再次，氨基丁三醇作为注射液本身的副作用为：本品可引起低血糖、低血压、恶心、呕吐，亦可抑制呼吸，甚至使呼吸停止等副作用；药液溢出血管外可能引起局部组织坏死。

WO2010114982公开了一种冻干制剂包括硼替佐米或药学上可接受的盐或酯、包合物、至少一种调理剂和表面活性剂。该发明是通过加入包合物和表面活性剂来增加药物溶解性的，对于提高药物溶解度起到一定效果，但是加入了大量辅料，大大增加了复溶液体量，引起输注不便，另外表面活性剂具有一定毒性和刺激性。

现有技术还有一部分制剂是将硼替佐米制成液体形式，输注给药，由于众所周知硼替佐米极不稳定，对酸、碱不稳定，易氧化，易水解，因此液体制剂形式与冻干固体制剂形式相比明显不具有优势。

综上，现有技术中缺少一种在改善硼替佐米溶解性的基础上，还能够提高硼替佐米制剂稳定性的冻干药物组合物。

发明内容

为解决硼替佐米稳定性差且溶解性差的技术问题，本发明提供一种硼替佐米药物组合物。本发明技术方案可有效提高硼替佐米溶解度，效果与上市产品相当或更优，所提供的硼替佐米药物组合物安全无刺激，处方成本低廉，制备方法简单，最重要的是改善了现有制剂稳定性差的缺陷，有利于工业化生产。

本发明提供一种硼替佐米药物组合物，其特征在于所述组合物包含质量比为1:2-100的硼替佐米和氨基酸。

其中，本发明所采用的氨基酸，为具有羟基或巯基的氨基酸。

优选地，所述氨基酸为L-氨基酸。

本发明所述羟基是指除氨基酸基本基团羧基中的羟基以外的羟基。

优选地，本发明所采用的氨基酸，选自丝氨酸、苏氨酸和半胱氨酸中的一种或多种。

进一步地，本发明所述组合物中各组分比例为硼替佐米和氨基酸的质量比为1:2-50。

更进一步地，本发明所述组合物中硼替佐米和氨基酸的质量比为1:5-20。

更进一步地，本发明所述组合物中硼替佐米和氨基酸的质量比为1:10。

本发明所述药物组合物还可进一步包含其它填充剂，硼替佐米、氨基酸和填充剂的质量比为1:2-50:2-50，其中所述氨基酸为具有羟基或巯基的氨基酸，所述其它填充剂选自甘露醇、山梨醇中的一种或两种。优选地，其中氨基酸选自丝氨酸、苏氨酸和半胱氨酸中的一种或多种。

优选地，本发明提供一种硼替佐米药物组合物，其特征在于所述组合物由硼替佐米、氨基酸和其它填充剂组成，其中硼替佐米、氨基酸和填充剂的质量比为1:2-8:2-8，其中，氨基酸选自丝氨酸、苏氨酸和半胱氨酸中的一种或多种；其它填充剂选自甘露醇、山梨醇中的一种或两种。

进一步优选地，本发明提供一种硼替佐米药物组合物，其特征在于所述组合物由硼替佐米、半胱氨酸和甘露醇组成，其中各组分的质量比为1:5:5。

本发明中，加入其它填充剂的硼替佐米药物组合物与未加入其它填充剂的相比，产品外观更好，冻干产品色白，疏松，不易塌陷。

本发明还提供一种制备上述硼替佐米药物组合物的方法，其特征在于包含如下步骤：