[发明专利]一种黄烷酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种黄烷酮的合成方法，尤其是一种羟基黄烷酮的合成方法。

背景技术

二氢黄酮类化合物，俗称黄烷酮，具有抗菌、抗炎、抗癌、解痉、利胆、预防和治疗肝病、抑制血小板凝结、抗粥样动脉硬化作用，临床应用于治疗细菌感染，镇静、抗癌类，是重要的天然产物类药效成分。例如柚皮素是柚皮甙的甙元，属于二氢黄酮类化合物，往往由漆树科植物梗树果实的核壳等、樱花花蕾、梅花蕾中提取，有较强的止咳祛痰作用，对IPR、vLPR的耳缘浮肿产生有效的抑制，在抗炎方面具有一定的开发价值，可被广泛地应用于医药、食品等领域。其生产工艺主要由醇提、萃取、层析、结晶等工序完成，但因含量低，提取成本不菲，产量少，无法满足医药领域的需求。胡利红等在化学通报（2003，（1），12-32)中，系统总结了现有的人工合成方法，其一是从羟基保护的查尔酮关环得到羟基保护的黄烷酮，例如5,7,4’-三甲氧基黄烷酮。然后以强酸条件脱甲基得到三羟基化合物，即柚皮素。其二是付克法，以三氯氧磷为酰氯化试剂使取代肉桂酸生成相应酰氯，以三氯化铝为催化剂使之与取代苯酚关环，如李文新在专利CN1296948中公布的付克法制备5,7-二羟基-4’-苄氧基黄烷酮，但该方法经本发明人验证发现，反应中会发生酚羟基的酯化产物，仅有少量为目标产物。其三是Hoesch单酰化法，2-氰基肉桂腈与酚在氯化锌-氯化氢催化条件下酰化、水解、脱羧、关环得到黄烷酮，例如陈俊杰等报道的用改良的黄烷酮合成方法（高等学校化学学报，1987，8（10），914-6）制备了十种黄烷酮，但生成2-氰基肉桂腈的反应就受芳醛取代基的显著影响而无法普遍适用，即4’-羟基-2-氰基肉桂腈就难以合成。其四是多聚磷酸法，以取代苯酚与肉桂酸在多聚磷酸的催化下进行缩合反应得到，实验证明，如果以间苯三酚为原料，该反应条件下的成环选择性较低，往往得到一部分双关环产物或位置异构体，导致反应中主产物含量低，不易分离纯化出主产物。

发明内容

本发明人经过尝试和探索，发现了以取代苯酚及取代肉桂酸为原料，在新的酸性脱水剂作用下，一步法直接得到通式Ⅰ化合物的合成方法，具体是以通式Ⅱ化合物和通式Ⅲ化合物为原料，在酸性脱水剂浓硫酸或对甲苯磺酸作用下反应，直接得到了通式Ⅰ化合物。

通式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中R₁-R₉各自为H、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、苄氧基、卤素原子。

通式Ⅱ化合物可以是苯酚、间苯二酚，间甲氧基苯酚、间苯三酚或3,5‐二甲氧基苯酚，特别优选为间苯三酚；通式Ⅲ化合物是4‐羟基肉桂酸、4‐甲氧基肉桂酸、3,4‐二羟基肉桂酸或3‐甲氧基‐4‐羟基肉桂酸。

本合成方法中可以任意使用惰性溶剂，使用惰性溶剂可以增加有机原料的溶解度，降低反应混合物的粘度，例如四氢呋喃、1,4‐二氧六环、二甲基亚砜、环丁砜、氯苯等。

本合成方法的反应温度范围是35‐130℃。

当R₁-R₉中为羟基和H时，例如R₁，R₃，R₇为羟基，R₂，R₄，R₅，R₆，R₈，R₉为H时，通式Ⅰ化合物是柚皮素，本合成方法避免了查尔酮路线的上保护、脱保护等多个步骤之繁琐低效；同时，与以多聚磷酸为脱水剂的方法相比，有效降低了反应中的副反应，提高了碳原子利用率高，产物纯度高。

具体实施例

实施例1柚皮素的合成

间苯三酚12.6g，4-羟基肉桂酸16.4g，四氢呋喃100g，98%浓硫酸20g，保持温度50℃反应6小时，减压回收四氢呋喃，剩余物投入200g冰水中，过滤析出物，充分水洗，干燥得23.1g类白色固体，HPLC分析纯度98.50%，收率85%，熔点：247-250℃。核磁共振氢谱证明为目标物。

实施例25,7-二羟基-4’-苄氧基黄烷酮的合成