[发明专利]一种醋酸优力司特多晶型的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及醋酸优力司特多晶型的制备方法、药物组合物和医药用途。

背景技术

醋酸优力司特为具有口服活性的、选择性孕激素受体调节剂，通过与人类孕激素受体的高亲和力结合而发挥作用，其化学结构如下。

目前，醋酸优力司特（商品名：Ella）已经在美国和欧洲上市，主要用于无防护性性生活或已知或怀疑避孕失败后5天内使用的紧急避孕药。近来，在欧洲也获准用于治疗子宫肌瘤。

晶型对药物的性质具有较大的影响，中国专利CN100354300C公开了醋酸优力司特的两种晶型，一种是异丙醇半溶剂化合物，另一种是非溶剂化合物，其中异丙醇半溶剂化合物的红外图谱（IR）、差示扫描量热分析图谱（DSC）和X-衍射粉末图谱（XRD）均与非溶剂化物的图谱不同，异丙醇半溶剂化合物DSC在约156℃有一个峰，而非溶剂化物在156℃和189℃均有一个峰。其中，非溶剂化物是通过将异丙醇溶剂化物加热溶解在乙醇/水（80：20）中，然后直接在15～20℃冷却析晶，真空干燥而得。本发明人重复该方法得到的非溶剂化物，经测其固体熔点均在150～175℃。

另外，美国专利US005929262公开了一种晶型，该晶型是经过异丙醇多次处理、乙酸乙酯处理，而后用乙醚结晶而得，其熔点为183～185℃，其 IR图谱的数据与CN100354300C的晶型略微不同。

专利申请WO2007/144674A1公开了一种采用乙醇/水结晶，氮气鼓泡的方式获得的晶型，熔点184～186℃。但是此方法操作繁琐，特别是氮气鼓泡时间较长，多达14小时，不仅浪费能源，提高成本，而且不适宜放大生产。

中国专利申请CN102675395A公开了两种醋酸优力司特多晶型，即晶型A1和晶型A2， DSC图谱显示的结果与中国专利CN100354300C的晶型有所不同，其中晶型A1在160～220℃有一个或者两个吸热峰，而晶型A2则在约189℃只有一个吸热峰，两种晶型的熔点均约为175～180℃。晶型A1通过将醋酸优力司特粗品加入大量的甲醇溶解，然后减压浓缩至相当产物0.5～5倍（mL/g），通过研磨或搅拌的方式析晶，过滤，干燥即得到醋酸优力司特。晶型A2是通过将醋酸优力司特粗品加入大量的甲醇/水的混合溶剂中结晶，干燥而得。本发明人研究发现，晶型A1的制备方法看似简单，实际难以操作，小试研究尚可，但是在大生产上难以实现，而且减压浓缩后得到的体系如果含有溶剂较多，析出的固体较少甚至不析出，严重影响收率；如果体系含有溶剂较少，则较为粘稠，难以转移和搅拌，对后续的操作带来较大的不便。在大生产的操作中，对于“减压浓缩至相当产物0.5～5倍（mL/g）”的中控较为困难。而A2晶型的制备结晶耗时较长。

上述现有技术制备醋酸优力司特多晶型的方法比较繁杂，结晶时间长，且难以工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种制备醋酸优力司特多晶型的方法，该方法操作简单、重现性好、收率高、适宜工业化生产。

本发明的一种制备醋酸优力司特多晶型的方法,该方法包括：将醋酸优力司特粗品加入到5～20倍体积量的醇类溶剂中，加热至温度为30～80℃溶解，加入活性炭脱色，搅拌，热过滤，向滤液加入水，当加入1/4的水量时，加入醋酸优力司特晶种，继续加入剩余3/4的水量，析晶，过滤，干燥，即得醋酸优力司特多晶型, 所得多晶型的X-衍射粉末图谱在2θ值为9.02、15.06、11.54、16.83、17.23、18.43、18.86、24.14+0.2^o处有特征吸收峰。

术语，“体积量”是指溶剂的体积量是溶质的质量的倍数，如5～20倍体积量是指醇类溶剂的体积量（L或ml）是溶质醋酸优力司特的质量(kg或g)的5-20倍。

在上述实施方案中，所述醇类溶剂的量优选为10～15倍体积量，更优选10倍体积量；醇类溶剂与水的体积比为2：1～1：3，优选1：1～3，更优选为1：1。

在上述实施方案中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，优选甲醇或乙醇，更优选为乙醇。

在上述实施方案中，所述温度70～80℃。