[发明专利]一种精氨酸布洛芬结晶物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种精氨酸布洛芬的合成和结晶工艺，更具体的说是涉及一种几乎无水的精氨酸布洛芬结晶物的制备方法。

背景技术

布洛芬是临床常用的苯丙酸类非甾体消炎镇痛药，临床上广泛应用于退热、抗炎、镇痛。与其它苯丙酸类消炎镇痛一样，因不溶解于水，起效较慢，特别是对发热病人。为解决以上问题，市场上推出了干混悬剂（微粉化），起到了较好的效果，但与其它苯丙酸类产品一样，本品的胃肠道反应依旧，为解决此类问题，公开号为US4279926A、公开日为1981年7月21日的美国专利，首先报道了苯丙酸碱性氨基酸盐在哺乳动物中的应用，其中包括精氨酸布洛芬，其制成氨基酸盐的目的：1、增加药物水溶性，利于制成各种制剂。2、因与碱性氨基酸成盐，中和了酸性，减少了对胃肠道的刺激。3、加快药物吸收，使药物快速起效。4、与其它苯丙酸水溶性金属盐相比，本品不含金属离子，使用后不影响体内电解质的变化。

精氨酸布洛芬又名精氨洛芬，主要用于制备口服固体制剂如颗粒剂、散剂、片剂、胶囊等，也可用于制备液体制剂，如口服液、糖浆等，也可制成注射液、凝胶、软膏、栓剂和喷雾剂等剂型。

有关精氨酸布洛芬化合物和制备工艺专利始见于US4279926（Jul. 21,1981），该专利涉及了苯丙酸碱性氨基酸盐的用途及其制备方法，主要是申请对化合物的专利保护，其中制备工艺如下：苯丙酸溶解于与水混溶的醇或丙酮中，再将碱性氨基酸溶解于水中，将碱性氨基酸溶液与有机相混合使充分成盐，再加适宜溶剂使盐沉淀。在国内，CN1246306C获得制备工艺授权，方法如下：布洛芬溶解于70%～99%的乙醇溶液中，精氨酸混悬于70%～99%的乙醇溶液中，将布洛芬溶液滴加于精氨酸混悬液中成盐，在30℃～80℃条件下成盐，再冷却析出结晶。中国发明专利CN101190889则是以95%乙醇为溶剂，先将布洛芬溶解，再直接加入固体精氨酸，并在40℃～80℃反应，冷却结晶而得。上述国内的两个专利文献均以含水乙醇为溶剂，与US4279926不同点是：并非用水溶解精氨酸后加至反应溶剂中，一个是制成精氨酸混悬液体，一个是直接加入固体精氨酸，与美国专利相比，大大减少了水的用量，有利于结晶，收率也更高。文献（中国医药工业杂志，2002，33（2）：58～59）采用以95%乙醇为溶剂成盐，再加入丙酮析晶的方法制备。公开专利文献CN101239901A，是以无水乙醇为溶剂，加入布洛芬和精氨酸，室温下成盐，结晶。

以上制备工艺各有其优缺点，如按US4279926制备精氨酸布洛芬收率明显偏低，所得结晶为含水物，该专利明确指出：DL氨基酸盐反应结果明显优于L-氨基酸盐，L-氨基酸盐反应产物通常呈糊状（pasty），究其原因：精氨酸用水溶解后投料（L-精氨酸20℃水中溶解度约148.7g/L），大大增加了反应溶剂中水的含量，使最终结晶溶剂含水量过高。中国专利CN1246306C乙醇为溶剂，反应温度高，不仅可能导致药物的降解，也增加了生产的不安全性，结晶需要较低温度（-4℃）条件下进行，且其产品中含多量结晶水，只能在40℃下干燥（温度高易水化、板结等），干燥时间长，生产操作困难，能源消耗较大。CN101190889反应须在较高温度下进行，其方法与CN1246306C无根本区别。CN101239901A使用了无水乙醇，但因为是成盐反应，必须有少量的水参与，原理上与成盐反应相悖，况且使用后溶剂无水化的处理导致产品生产成本提高。而文献（中国医药工业杂志，2002，33（2）：58～59）方法虽能得到几乎无水的结晶，但使用了混合溶剂，且溶剂理化性质类似，溶剂处理困难，难以回收使用，浪费大，不适合现代工业化和环保要求。

发明内容

针对上述现有技术存在的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种工艺简单、生产条件温和、收率高的几乎无水的精氨酸布洛芬结晶物的制备方法。

具体说来，发明人提供如下的技术方案：

一种精氨酸布洛芬结晶物的制备方法，包括：

以布洛芬和精氨酸为原料，在溶剂丙酮水溶液中于温度10℃～40℃下反应成盐，得到的过饱和溶液中加入丙酮使精氨酸布洛芬从过饱和溶液中析出，并于温度10℃～40℃继续搅拌脱水至形成均匀的混悬物，得到几乎无水的结晶，结晶用丙酮洗涤后干燥即可，其中：布洛芬与精氨酸的投料克分子比为0.95～1.2：1；丙酮以滴加方式加入过饱和溶液中，按1000ml计的滴速为20ml/min～500ml/min。