[发明专利]抗生素替加环素在制备抗癌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物新功能，尤其涉及的是抗生素替加环素(Tigcycline)具有抑制胃癌细胞增殖与诱导其自噬的抗癌新功能。

背景技术

目前在世界范围内，在癌症引发的死亡中胃癌的死亡率排名第二，而且晚期胃癌病人往往具有很低的生存率。在我国其发病率和死亡率居各类肿瘤的首位，严重威胁人类健康。虽然在过去的二十年中胃癌的发生率出现了一定程度的降低，但是这类疾病仍然具有很高的死亡率（700000人/年）。在东亚，东欧以及美洲南部和中部地区，胃癌仍然是最普遍的消化系统恶性肿瘤。虽然近来在治疗消化系统恶性肿瘤的方法上（包括外科手术、药物化学治疗以及放射化学治疗）取得了一定的进展，但是没有哪种方法能够对晚期癌症病人产生非常良好的疗效。鉴于过去几十年中胃癌的治疗方法都没有发生根本的变化，因此能够发现新的有效的治疗手段或者方法将对胃癌的治疗产生积极的影响。

我们基于这种想法，利用老药新用这一策略，积极的筛选有效的抵抗胃癌的药物，其中筛选得到替加环素（Tigcycline）就能够有效的抵抗胃癌。替加环素（Tigcycline），商品名泰格（Tygacil），是2005年由美国食品及药品管理局（FDA）批准上市的第一种甘氨环素类抗生素，其由米诺环素（一种半合成的四环素）衍生而来，化学名为：(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-叔丁基氨基乙酰氨基)-4,7-双二甲氨基-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺。目前临床上的替加环素是作为一种广谱类抗生素使用，与四环素类抗生素在结构、功能及作用机制上均具有非常大的相似性，同时又具有不同于旧一代四环素类抗生素的优越性。过去的研究表明，在黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等一些前期临床的肿瘤模型中，旧一代的四环素类抗生素如米诺环素、多西环素等均具有一定的抗癌效果。

肿瘤细胞最主要的特征是持续不断地增殖,主要原因之一就是肿瘤细胞细胞周期的不停滞性。细胞周期分为G1期(DNA合成前期)、S期(DNA合成期)、G2期(DNA合成后期)、M期(有丝分裂期)4个时期,并存在G1/S(调节G1→S进程)、S/G2、G2/M三个调控点,其中G1/S是细胞周期关键调控点,一旦调节此调控点的基因过度表达将导致细胞不断地增殖。细胞周期素Cyclin E（CCNE）是S期标记物,在G1晚期合成,其过表达对G1→S进程过渡起着重要作用,是细胞周期G1/S调控点的关键调控因子之一。DNA合成期细胞比(S期细胞比,SPF)与肿瘤细胞增殖能力密切相关,是反映肿瘤细胞增殖周期和增殖潜能的主要指标之一。现有的多种抗肿瘤药物就是利用将细胞周期阻滞于G0/G1期而达到抑制肿瘤细胞增殖的抗肿瘤功效。

自噬现象是一种高度保守的细胞行为，是细胞内物质代谢的重要途径。相对于主要降解短半衰期蛋白质的泛素-蛋白酶体系统，细胞的自噬被认为参与绝大多数长半衰期蛋白质的降解,表现为细胞浆中出现大量包裹着细胞浆和细胞器的空泡结构和溶酶体对空泡内成分的降解。自噬与细胞的生长，增殖以及肿瘤的发生密切相关。LC3是哺乳动物细胞中酵母ATG8基因的同源物，定位于前自噬泡和自噬泡膜表面,是细胞自噬泡膜的通用标记物。细胞中新合成的LC3经过加工，成为胞浆可溶性LC3I(LC3A),后者经泛素样加工修饰过程,与自噬泡膜表面的磷脂酰乙醇胺结合,称为LC3II(LC3B),LC3II含量的多少与自噬泡数量的多少成正比,因此LC3II含量的变化在某种程度上反映了细胞的自噬活性。

发明内容

发明人首次发现替加环素除了其自身的广谱抗生素特点之外，具有能够抵抗胃癌的新功能，主要包括抑制胃癌细胞生长，阻断细胞周期以及诱导其发生自噬，而且进一步的胃癌动物模型实验也证实了以上的实验结论，表明替加环素可以作为一种潜在的抗胃癌药物进行进一步的开发利用。。

本发明的技术方案如下：

抗生素替加环素在制备抗癌药物中的应用。

抗生素替加环素在制备抗胃癌药物中的应用。

根据上述的应用制备获得的抗癌药物。

发明人通过实验发现：替加环素（TIG）能够抑制胃癌细胞系MKN-45及胃癌低传代细胞GAM-016的生长；替加环素（TIG）能够阻断胃癌细胞系MKN-45及胃癌低传代细胞GAM-016的细胞周期；替加环素（TIG）能够促进胃癌细胞系MKN-45及胃癌低传代细胞GAM-016的自噬；替加环素（TIG）在胃癌的荷瘤鼠模型上具有抑制胃癌生长的功能。

附图说明