[发明专利]炎琥宁合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及炎琥宁合成方法。

背景技术

炎琥宁，是由穿琥宁与碱或者钠盐反应得到的穿心莲琥珀酸半酯钾钠盐，通用名为注射用炎琥宁，商品名为志力。本品具有清热解毒及抗病毒作用，主要用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。

注射用炎琥宁英文名为：Potassium Sodium Dehydroandroan drographolide Succinate for Injection，主要成份为炎琥宁，化学名称为：14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐。分子式为：C₂₈H₃₄KNaO₁₀·H₂O，分子量为：610.68。

目前炎琥宁的合成方法主要有如下公开文献报道：

在“穿琥宁的合成”[黑龙江科技信息，2010年21期]报道了穿琥宁钠盐的制备工艺，方法如下：氮气保护下，将95g穿琥宁悬浮于250mL稀乙醇溶液中，再滴加14g的250mLNaHCO₃稀溶液。先常压反应，再减压反应，活性炭脱色滤过后，加入到5000mL丙酮中，得白色絮状沉淀，在氮气保护下抽滤，干燥后得到收率82%的穿琥宁钠盐。该方法中，为了避免氧化、降解反应，整个过程中用氮气保护而不加入任何抗氧化剂，但是在成盐反应中用的溶剂投料系数较大，同时收率也不理想。

中国专利CN1927854A“炎琥宁的制备方法、炎琥宁制剂及其制备方法”中，是将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯在水中与KOH、KHCO₃或K₂CO₃反应后形成脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐后，用NaOH、NaHCO₃或Na₂CO₃的水溶液调节pH值至7～8，得到的炎琥宁再用大量乙醇和丙酮洗涤得粗品，粗品用活性炭脱色，95%乙醇结晶后用无水乙醇洗涤，真空干燥得到精制品。产品纯度好，但溶剂投料系数较大，需用多种溶剂，操作繁琐，增加了成本和能耗。

基于上述现状，本发明的发明人欲寻求一种提高炎琥宁成品收率的方法，具体涉及其合成方法。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种提高炎琥宁合成收率的合成方法。

本发明炎琥宁合成方法，包括酯化反应和成盐反应两个步骤，酯化反应即为制备脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯，成盐反应即为制备穿心莲琥珀酸半酯钾钠盐（即为炎琥宁）。

第一步，酯化反应：将穿心莲内酯、琥珀酸酐、吡啶、无水亚硫酸钠在减压真空状态下升温反应，在温热水中溶解，低温析晶得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯。即：酯化反应：将穿心莲内酯、琥珀酸酐、吡啶、无水亚硫酸钠在减压真空状态下梯度升温反应，反应温度为50℃～100℃，反应温度优选80～90℃；反应后，置于水温30～70℃的水中在30～70℃溶解，采用-10～15℃的条件低温析晶，静置过滤即得得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯。

所述的反应真空度为0.03MPa～0.1MPa；优选0.08MPa。

所述的穿心莲内酯与琥珀酸酐的摩尔比为1:2～1:10；优选摩尔比为1:3～1:5。

所述的吡啶用量为穿心莲内酯质量的0.5～2倍；优选吡啶用量为穿心莲内酯质量的0.9～1.5倍。

所述的亚硫酸钠用量为穿心莲内酯质量的1%～10%；优选亚硫酸钠用量为穿心莲内酯质量的3%～6%。

所述的反应后用水溶解时水的用量为穿心莲内酯质量的10～30倍；优选19～22倍。

所述的酯化反应所述的反应后用水溶解的水温优选45～55℃。

所述的酯化反应优选采用0～5℃的条件低温析晶。

所述的反应温度优选80～90℃。

第二步，成盐反应：

将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯溶于浓度≥95%v/v的乙醇溶液中，加入钾盐溶液，加热，在70℃～100℃下反应（优选在78℃～85℃下反应），置于浓度≥95%v/v的乙醇溶液中静置析晶得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐；将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐溶于温度为30～60℃的无水乙醇中，无水乙醇优选温度45～55℃，加入钠盐溶液，在70～100℃回流反应后，置于无水乙醇中静置析晶过滤，无水乙醇洗涤得到炎琥宁。

优选将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐溶于温度为45～55℃的无水乙醇中；

优选加入钾盐溶液，加热，在78℃～85℃下反应。