[发明专利]一种1-乙酰基-卤代吲哚基-3-乙酸酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及1-乙酰基-卤代吲哚基-3-乙酸酯的合成方法。 

背景技术：

吲哚酚，又称3-羟基吲哚，与3-吲哚酮互变异构，在空气中自发二聚成靛蓝。吲哚酚显色底物是一类非常重要的显色底物，特别是在微生物检测方面有着广泛的应用。它们是由产色原吲哚酚与酶底物间接缩合而成，当它受目标酶水解作用时会释放出吲哚酚并在空气中的氧气氧化下发生两分子偶合成不溶于水、热稳定性高、显色的二聚体染料。不同的吲哚酚产色原，其显色结果也不一样，其中广泛应用的有5-溴-4-氯-3-吲哚酚、5-溴-3-吲哚酚等。由于吲哚酚取代物作为产色原具有高灵敏性、低毒、显色性能好等优点，它们被广泛用于合成各种显色底物。 

由于吲哚酚及其取代物不能稳定存在，因此在合成吲哚酚显色底物时是以它们的衍生物参与反应的，如1-乙酰基-5-溴-4氯吲哚基-3-乙酸酯等，这些物质除了以上作用外，也可作为合成优良有色、荧光染料的中间体。对于1-乙酰基-5-溴-4氯吲哚基-3-乙酸酯与1-乙酰基-5-溴吲哚基-3-乙酸酯这两种中间体的合成，Holt等曾报道用3-氯苯胺经过五步反应得到，其中缩合氯乙酸反应时无催化剂，反应用时长（6～72h）；溴代反应采用的是以乙酸为溶剂、液溴为溴代试剂的合成方法，该法存在危险性大、产强酸HBr污染物、乙酸沸点高导致回收等后处理麻烦等缺点，规模一大，这些缺点就更加明显；最后一步在乙酸酐、乙酸钠条件下反应（即Heumann反应）后，后处理采用减压旋蒸得到粗产物，由于乙酸酐沸点高而使操作耗能、相对不方便等。而关于它们的改进或新的合成工艺，特别是1-乙酰基-5-溴-4氯吲哚基-3- 乙酸酯目前尚未见有报道。 

发明内容：

本发明的目的是针对上述制备方法存在的不足，提供一种如通式（Ⅰ）所示的1-乙酰基-卤代吲哚基-3-乙酸酯的合成新方法。 

本发明的如通式（Ⅰ）所示的1-乙酰基-卤代吲哚基-3-乙酸酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： 

（a）将如通式（Ⅱ）所示的邻氨基苯甲酸或其氯代物，与氯乙酸或氯乙酸钠发生亲核取代反应，得到通式（Ⅲ）所示的N-(2-羧基)苯基甘氨酸或其氯代物； 

具体为：将邻氨基苯甲酸或其氯代物和氯乙酸或氯乙酸钠按照摩尔比1：1~2.5以固体形式混合，加入氢氧化钠或氢氧化钾溶液中和，再用碳酸钾或碳酸钠溶液调节pH值至6.5～9.0，再加入邻氨基苯甲酸或其氯代物5~10%摩尔当量的碘化钾或碘化钠作为催化剂，加热回流反应，利用碳酸钾或碳酸钠溶液控制反应体系的pH值在6.5～9.0，直至pH值在至少20min内不变时反应结束，纯化得到通式（Ⅲ）所示的N-(2-羧基)苯基甘氨酸或其氯代物； 

（b）将通式（Ⅲ）所示的N-(2-羧基)苯基甘氨酸或其氯代物经过芳环溴代反应便得到通式（Ⅳ）所示的N-(4-溴-3-氯-2-羧基)苯基甘氨酸或N-(4-溴-2-羧基)苯基甘氨酸； 

具体为：以N-溴代丁二酰亚胺为溴代试剂，N-(2-羧基)苯基甘氨酸或其氯代物与N-溴代丁二酰亚胺配料摩尔比为1：1~1.1，先将N-(2-羧基)苯基甘氨酸或其氯代物与N-溴代丁二酰亚胺以固体形式混合，冰水浴冷却后，再边搅拌边加入冰水浴冷却的甲醇、水、催化剂的混合液；或者先将N-溴代丁二酰亚胺溶于甲醇、水和催化剂的溶液中，再边搅拌加到冰浴冷却的N-(2-羧基)苯基甘氨酸或其氯代物中；或者先将N-(2-羧基)苯基甘氨酸或其氯代物与冷甲 醇、冷水混合搅拌，接着加入催化剂，冰水浴冷却保温，再在搅拌下一次性地加入N-溴代丁二酰亚胺；在0~15℃的环境下反应10~30min，然后转至20~30℃环境下继续反应至反应结束，纯化后得到通式（Ⅳ）所示的N-(4-溴-3-氯-2-羧基)苯基甘氨酸或N-(4-溴-2-羧基)苯基甘氨酸； 

所述的甲醇的用量为：35～50ml/g N-(2-羧基)苯基甘氨酸或其氯代物，所述的水的用量为甲醇用量体积的10~47%，所述的催化剂包括盐酸、甲苯磺酸（p-TSA）、硫酸、硝酸铵、氯化铵、硫酸铵，相对于N-(2-羧基)苯基甘氨酸或其氯代物，盐酸、甲苯磺酸（p-TSA）或硫酸的用量都为2.9~8%摩尔当量，硝酸铵、氯化铵、硫酸铵的用量都为100~110%摩尔当量； 

（c）将如通式（Ⅳ）所示的N-(4-溴-3-氯-2-羧基)苯基甘氨酸或N-(4-溴-2-羧基)苯基甘氨酸经Heumann反应得到如通式（Ⅰ）所示的1-乙酰基-卤代吲哚基-3-乙酸酯；