[发明专利]单硝酸异山梨酯择时缓释微丸片释药系统及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种单硝酸异山梨酯择时缓释释药微丸片制剂及其制备方法。

背景技术

单硝酸异山梨酯是硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物，是一种治疗冠心病和心绞痛的硝酸酯类药物。临床研究结果表明，该药不但具有吸收迅速、无首过效应、生物利用度高、有效浓度范围宽、药物作用持续时间长、临床疗效高等特点，还具有个体差异小、毒性低等突出优点，是目前防治心绞痛最好的药物之一。

临床研究表明，心绞痛的发病具有时辰节律性。Von Ammin T研究发现心绞痛在上午6:00～10:00为高危期。此外，由于凌晨人体血浆中儿茶酚胺以及皮质醇浓度较高，从而导致心肌耗氧量增加和冠状动脉血流阻力增加，心绞痛突发率较其它时段高，且入睡后心绞痛发作的愈后较白天发作更为严重，危险性更大。所以理想的给药方案是既兼顾心绞痛发病的上午高危时段，又兼顾凌晨的突发时段。

普通的单硝酸异山梨酯片剂每日服用量为3次，虽然通过多次服药可以维持一定的血药浓度，但是患者的顺应性较差，而且长时间的血药浓度过高易导致人体耐药性的增加。单硝酸异山梨酯缓释片(中国专利申请号：200410030824.X)虽然减少了服药次数，但是难以保证在上述时间段内具有有效血药浓度，且制剂会存在突释现象，对胃肠道产生刺激。

中国专利“一种新型择时释药系统”(专利号：CN1385149A)、“口服药用脉冲释放剂型”(专利号：CN1284868C)是根据疾病时辰治疗需要的定时释药给药系统，前者采用膨胀-破裂原理制备了择时速释制剂，后者则采用的质子泵抑制剂的肠包衣技术。这两种技术方案均为择时速释给药系统，给药后其有效血浓难以完全覆盖心绞痛患者每天的高危发作时段及夜间的突发时段。此外，美国专利US4871549“Time-Controlled explosion systems and processes for preparing the same”亦为定时速释给药系统，也具有上述不足之处。

中国专利“择时缓释微丸及其制剂”(专利号：CN1682696A)、“新型口服择时控释系统”(专利号：CN1261533A)为定时缓释给药系统，前者是以空白微丸为丸芯包裹含药层、膨胀层、控释层等制备的载药微丸产生择时缓释效果，其最终剂型为胶囊剂。该方案中胶囊剂的体积较大，不便于患者吞咽，且生产过程中灌装胶囊的生产效率不仅较压片工艺低，还需要较高的包装成本来保证胶囊在储存和运输过程中的完整性。后者则是采用单剂量片芯利用多重包衣技术控制药物释放时间，使得药物可以在特定的时间内释放出来。但是该方案采用单剂量片剂，受胃肠道环境影响较大，可能会造成剂量突释现象。

中国专利“单硝酸异山梨酯定时速释缓释制剂”(专利申请号：200610116135.X)采用微丸双剂量载药技术，包括缓释和控释两种释放方式，药物释放基本符合心绞痛的时辰发病规律。中国专利“单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法”(专利申请号：201110379937.0)采用缓释载药微球和速释层制备单硝酸异山梨酯缓释片，亦具有速释和缓释两部分。但缓释和速释两种释放方式的重叠易产生较高的血药浓度，引起耐药性，且双剂量载药技术中不同微丸的剂量需严格控制，生产工艺较复杂。

因此，有必要通过药物制剂技术设计出一种符合心绞痛发病时辰规律的剂型，每日仅需服药一次，使其既能够在心绞痛发病的高危时段保持所需的血药浓度，又能在夜间突发病时段维持一个基本的治疗浓度以避免心绞痛的发生，还可以有效的避免药物突释和耐药性的产生。

发明内容

本发明的内容目的在于提供一种新型的单硝酸异山梨酯缓控释制剂，其不仅能在心绞痛患者白天的高危发病时段和凌晨的突发病时段提供有效的血药浓度，而且具有服用次数少、释放稳定、不易产生耐药性等特点。