[发明专利]发热伴血小板减少综合症中重要蛋白的抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及利用小分子化合物抑制病毒复制。具体地，本发明涉及利用小分子化合物苏拉明(Suramin)抑制布尼亚病毒科(Bunyaviridae)白蛉病毒属的病毒复制，尤其是抑制发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒(SFTSV)的复制。 

背景技术

近年来，由于全球气候变化等因素，在我国曾发生过几起对人类健康造成巨大危害的公共传染性疾病，如手足口病、禽流感、SARS、猪链球菌病等。这些高传染性疾病对我国的社会、经济和国家安全提出了严峻的挑战，对这些高危病原体的科学研究、研发有效防治手段具有一定的重要性和紧迫性。新发传染病特异性治疗药物和疫苗的研发对我国传染病的防控工作至关重要，对新发传染病病原体重要蛋白的结构与功能缺乏深入的认识严重制约了传染病防控工作的有效开展。 

2009年以来，各大媒体接连报道河南等多地发生蜱咬引发以“发热”为主要临床特征的疾病流行，引起社会各界广泛关注。卫生部专家在各地开展病原分离与现场调查工作，2008年目标被锁定为人粒细胞无形体病(Human granulocytic anaplasmosis，HGA)^[1]。今年3月17日，中国疾病预防控制中心病毒所的李德新和梁米芳团队在《The New England Journal of Medicine》发表了相关最新研究成果，鉴定了自2009年以来发生在我国中部蜱咬病的真正“元凶”，即引起发热伴血小板减少综合征(severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS)的新型布尼亚病毒，并命名为发热伴血小板减少综合征病毒(SFTS virus，SFTSV)，发病初期病死率高达30％^[2]。 

布尼亚科病毒通常为具有包膜的球形负链RNA病毒，直径约80-120nm，表面具有糖蛋白突起(如图1)。布尼亚病毒科具有350多个病毒成员，是虫媒病毒中病毒数最多的一科，分为5个属，其中4个能感染人和动物，包括白蛉病毒属(Phlebovirus)、布尼亚病毒属(Bunyavirus)、汉 坦病毒属(Hantavirus)和内罗病毒属(Nairovirus)，以及一个至今仅发现感染植物的番茄斑萎病毒属(Tospovirus)^[3]。除了汉坦病毒属的病毒通过啮齿类与食虫类动物传播外，其他4个属的病毒均由蚊、白蛉、蜱、蠓和蓟马等节肢动物传播。 

发热伴血小板减少综合征SFTS主要传播途径为蜱虫叮咬，最近的一些病例表明接触可能为其传播途径之一^[4]。SFTS的发病机理尚不明确，该病毒具有泛嗜性，对血液系统、内脏、消化道等都有侵犯，主要表现为发热，血小板显著减少，白细胞减少，严重者出现多脏衰竭而死亡^[5]。然而，该新型布尼亚病毒SFTSV感染引起的疾病具有病程进展快速、疾病后果危重，并且能通过动物媒介和接触传播的特点，极可能引起局部地区的暴发流行，而造成突发的公共卫生事件。由于对新型布尼亚病毒SFTSV感染的致病机制认识有限，缺乏成熟的治疗手段，而且目前该类病毒在国内部分地区和国外仍不断涌现^[6，7]，因此，对于新型布尼亚病毒SFTSV特效治疗药物或疫苗的研发迫在眉睫。 

苏拉明(Suramin，又称309F，309Fourneau，Bayer205，Moranyl，Naganin，Naganine等)是由德国Oskar Dressel和Richard Kothe于1916年发明的，目前仍以“Germanin”的商标名在销售。苏拉明主要用于治疗锥体虫引起的人类嗜睡病和盘尾丝虫病(onchocercosis)^[8，9]。另外，苏拉明也可以用于治疗前列腺癌^[10]。目前仍无苏拉明及其类似物用于治疗发热伴血小板减少综合症病毒(SFTSV)等布尼病毒家族(Bunyaviridae family)白蛉病毒属(Phlebovirus)病毒的报道。 

发明内容