[发明专利]制备L-薄荷醇的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备L-薄荷醇的方法。 

背景技术

L-薄荷醇又名L-薄荷脑,其化学名称为(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-1-环己醇,英文名为L-menthol，其结构式如下： 

L-薄荷醇是一种环状单萜烯醇结构物质，具有非常明显的生理活性，其大量用于1.局部浸润麻醉、手术麻醉、术后镇痛等方面；2.神经阻滞：肋间神经阻滞、三叉神经阻滞、枕神经阻滞等；3.顽固性瘙痒性皮肤病：神经性皮炎等。薄荷脑为饱和的环状醇，可能与神经细胞膜脂质相互作用，引起膜脂质结构形态改变，阻止Na+内流，抑制去极化，使神经细胞无法产生扩布性动作电位，从而产生局部神经阻滞作用。同时L-薄荷醇可用作泥敷剂、软膏、清凉剂、止痒剂、漱口剂、杀菌剂，以及治疗牙痛、胃痛、神经痛的锭剂等；其它光学异构体则无该种效应作用。其次L-薄荷醇又是全球需求量最大的香料之一，可用作烟草香料、牙膏香精；薄荷醇还能充作多种食品的调味剂。另外大量的L-薄荷醇又被用于其衍生产品的制造如拉米夫定、WS-3、WS-5等。 

现在L-薄荷醇的获得主要通过两种途径，一种为从薄荷叶中提取，二即为化学定向合成法。由于薄荷叶本身所含L-薄荷醇含量较低，另外提取L-薄荷醇的方法存在收率低、方法繁琐、成本高、所提取的杂质不确定、浪费巨大等诸多问题。越来越多的注意力集中在化学合成法获得L-薄荷醇。 

目前L-薄荷醇的合成路线中最具有应用价值的是通过d-香茅醛利用ene-cyclisation反应之后获得异胡薄荷醇，随后通过简单高压氢化获得L-薄荷醇。其化学方程式如下： 

该路线关键步骤为d-香茅醛利用ene-cyclisation反应之后获得异胡薄荷醇，Synthesis1978,147报道了一种以无水溴化锌为催化剂经关环获得异胡薄荷醇的方法。其收率中等达到70%，其立体选择性只能达到95%。在其反应过程中主要产物如下： 

反应过程中除了生成以上物质的同时，会得到分子间关环的高沸点产物。该方法存在催化剂使用量较大问题，事实上其催化剂使用量最低达到原料的0.7当量。同时该催化剂在含水条件下其收率和立体选择性变差，反应时间延长。所以必须保证ZnBr₂为无水，但是该物质本身非常容易吸潮，在空气中称量过程中就会吸收大量水分，在运输、储存、使用过程中非常不便。同时因为该催化剂使用量非常大，那么就必须对该催化剂进行回收套用。整个操作过程就会变的更为烦琐。已研究的其它催化剂有多相和均相催化剂，如硅藻土、SiO₂、硫酸、硼酸、乙酸酐、卤盐、硫酸盐、铑配合物等．这些催化剂不同程度地存在neo构型的异胡薄荷醇，同时存在其立体选择性不太高及催化剂用量较大等问题。日本Takasago公司曾经报道过一类催化剂，三（2，6-二苯基苯酚）铝，其收率可达到95%以上，立体选择性达到99.5%以上（EP1225163A2）。但这个催化剂本身非常不稳定，同时无法重复利用，所以也不具备工业化价值。 

发明内容

本发明的目的是提供一种制备L-薄荷醇的方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。 

本发明的方法包括如下步骤： 

（1）将d-香茅醛(2)在溶剂中，催化剂存在下进行反应，然后从反应产物中收集异胡薄荷醇（3）； 

反应时间为2～6小时，反应温度为-10～30°C，产率为97～100%，产物中光学异 构体含量未检测出。反应式如下： 

所述催化剂为经溴化锌改性的NaY型分子筛； 

所述溶剂选自乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、苯、二甲苯、石油醚或甲基四氢呋喃中的一种或以上； 

催化剂与化合物(2)的重量比为0.2～1.0:1； 

（2）然后将获得的异胡薄荷醇，采用本领域常规的方法，经高压氢化后即可获得目标产物L-薄荷醇（1）； 

步骤（2）的高压氢化方法，具体步骤和相关的工艺条件，可参见EP1053974A1的方法； 

所述d-香茅醛(2)可采用文献Org Syn，CollVol81993，183报道的方法进行制备。 

所述的催化剂是采用如下的方法制备的：